3.5.2 The homology modeling methodology（1）在线视频

同学们好

通过上节课的学习

同学们应该都知道什么同源模建

及其有什么功能了

那本节课

我们就开始来学习一下

同源模建到底是如何实现的

它的步骤

以及每一步中

我们需要了解哪些基础知识

同源模拟的基本流程大致可分为6步

第一步

是同源蛋白的搜索

第二步

序列比对

第三步

是构建蛋白保守区

第四步

是构建蛋白可变区

loop区

第五步

是补全氨基酸侧链

第六步

为蛋白结构的评价

那么首先提一点

在这一部分

我们将碰到很多理论知识

这些知识虽然有些晦涩难懂

但却是同源模建的基础

但是同学们不必

太害怕

这里面的大多知识

都已经整合在软件中

大家

只需点击鼠标

就可以完成初步的同源模建的模型构建

首先看

在第一步

同源蛋白的搜索中

我们首先应该知道

蛋白质分子是由氨基酸

首尾相连缩合而成的

共价多肽链

但是

天然蛋白质分子

并不是走向随机的

松散多肽链

每一种

天然蛋白质

都有自己特有的空间结构

或称三维结构

这种三维结构

通常被称为蛋白质的构象

即蛋白质的结构

蛋白质需要正确折叠为一个特定构型

才能发挥其正常功能

那么我们接下来要做的工作

就是寻找两样东西

第一

目标蛋白序列

第二

模板蛋白结构

目标蛋白序列即为目标蛋白的一级结构

就是蛋白质多肽链中

氨基酸残基的排列顺序

也是蛋白质最基本的结构

它是由

基因上

遗传密码的排列

顺序所决定的

而模板蛋白结构

是与目标蛋白序列

具有同源且已知晶体结构的

模板蛋白结构

在搭建目标蛋白模型之前

首先需找出与目标蛋白

同源且已知晶体结构的模板蛋白

本次课程使用的程序

为SYBYL中的FUGUE程序

那么在第二步序列比对中我们应该认识到

序列比对

是为确定两个或多个序列之间的相似性

以至于同源性

而将它们按照一定的规律排列

将两个或多个序列排列在一起

标明其相似之处

序列中可以插入间隔

通常用短横线- 表示

对应的相同或相似的符号

排列在同一列上

在核酸中是ATCG

或AUCG

在蛋白质中

是氨基酸残基的

单字母缩写

这一方法

常用于研究

由共同祖先进化而来的序列

特别是如

蛋白质序列或DNA序列等生物序列

在比对中

错配与突变相应

而空位与插入或缺失对应

值得一提的是序列比对的统计学检验

是评价序列相似性的关键

序列比对

实际上是根据特定数学模型

找出序列之间最大匹配残基数

而序列比对数学模型一般用来

描述序列中每一个子字符串之间的匹配情况

通过改变某些参数可以得到不同比对结果

例如空位罚分值大小

此外

序列长度差异

和字母表复杂度也会影响比对结果

合理调节参数

会减少空位数目

得到较好的结果

而放宽对空位罚分的限制

理论上任意序列都可以得到某个对比结果

因此

序列比对的结果

并不能作为两者之间

一定存在同源关系的依据

常用序列比对程序

通常给出一些统计值

用来表示结果的可信度

我们可以通过这些参数

主观的去评价他们的

一致性和同源性

另外

序列比较时

两个蛋白质具有的性质包括以下几点

一

一致性

两个蛋白质

有一定数量的氨基酸

在对比的位点上是一致的或者是相同的

二

相似性

通常在某些位点上有一些氨基酸

被另外一些化学

物理特性相近的氨基酸所取代

这种情况我们可称为保守突变

将保守突变的因素考虑在内

就可以定义各种打分方案(scoring schemes)

对两序列的相似程度打分

所得分值即代表其相似的程度

三

同源性

只有当两个蛋白质在进化关系上

具有共同的祖先时

我们才可称它们为同源的蛋白

通过本节所谈到的两个步骤

我们已经知道了目标蛋白的氨基酸序列

以及

与其具有同源性质的蛋白三维结构

这些信息

为我们一节的学习奠定了基础

下节课

我们将构建蛋白结构的保守区域的构建

loop区的构建

以及蛋白结构的评价

谢谢大家