3.1 Brief introduction of CADD's main methods在线视频

同学们大家好

前面我们已经学习了CADD

及药物设计的一些绪论性知识

相信大家已经都知道

什么是药物设计

什么是配体

什么是受体

药物是如何起作用等等内容

从这堂课开始

我们就正式来学习

计算机辅助药物设计的四大模块

及相应地软件操作

现在市面上有许多款药物设计软件

和其他开源的辅助研究工具软件

像Schrodinger

Discovery Studio

Openeye

Sybyl

Amber

Pymol等药物设计软件

这些商业软件需要相应的版权

而开源的工具如Autodock等

则可直接在网上下载免费使用

其实这些软件不管是商用的

还是开源的

都有各自的特色和相应的研究板块

但总的来说

它们的CADD实现功能都大同小异

我们这门课程

主要目标还是带领同学们

了解入门学习CADD

但是同学们要知道师傅领进门

修行在个人

我们的授课软件是SYBYL

至于其他软件的使用操作

同学们若有兴趣

可根据自身实际情况再去学习

那本门课程的软件操作部分

我们将分成基础操作模块

以及CADD应用最广的四大模块

它们分别是定量构效关系也就是QSAR

分子对接Docking

以及药效团Pharmacophore

以及同源模建Homology modeling

其中基础操作模块

我们会为大家讲解SYBYL软件的

使用前准备及软件的基础操作

而CADD的四大功能版块

我们则是会以

理论+方法学+软件实操展示来授课

同时基于我们暨大药学院

长期的CADD教学实践经验

我们发现以实际文献案例来教学演示

再让同学们跟着实操

这样的学习效果是最佳的

所以我们在后面第四章

增加了4个综合案例

对案例进行讲解及重现

这也是我们课程的一大亮点

那我们先讲到这

接下来就开始为同学们讲解展示

SYBYL的基础操作模块

今天要教大家一些

关于sybyl的一些basic的

一些pharmamental的一些操作

然后我们首先来看一下

当我们点击这个sybyl软件呢

我们第一件事情

最重要的事情是首先设置它的一个路径

在这个Option的这个选项里面

这个set

第二个Default Directory

那这个的话就是说

我们在电脑的一个额外的

先建立一个数据库

那这时候建的这个数据库

就可以以这个数据库为database

作为接下来你所有操作的一个存放点

首先我们在这边设置一个

这是在D盘

假定这个是我们之前设置的一个CCR5的一个

数据库的一个路径

那这个操作的话是

每次只要关闭这个软件

就必须做一次这个操作

那么接下来我们要学一些基础的操作

首先我们来学习一下如何建立数据库

在左上角file这边一个选项

Database我们可以看到这一系列指令

第一个new

这个new的话就是指生成一个新的数据库

我们这边输入他的名字假设是QWE

然后我们OK

然后再下方这个控制台

信息就会出现你的这个QWE的

这个数据库已生成

接下来我们要学习一下如何画结构

那画结构的话还是在上方的

这个sketch这边

有一个图标

有苯还接着一个铅笔

这个我们点击它

就可以在这里进行分子式的一个构建

那这里我们可以看到有一系列的图标跟功能

那么第一个的话是指就是画这个元素

那元素的话可以在这边选

如果上面没有你要的元素的话

可以在这里添加额外的元素

例如画一个多烷

然后下方这些是方便快速化的一个快捷键

例如我们然后添加一个甲苯的话

我们就点它

例如是这样子的一个结构

那么假设它在结构上不是我们要的元素

例如它默认就是如果不给它添加

这些元素的话

它是默认都是碳的

那比方说我们这边是让它以氢的形式为主

那我们要点击这个

然后将它切换到氢元素

并且在你想要改的位置上面点击

这样子就可以看到他在这里

把它的元素从碳替换成了氮

那如果假设我们画错了

要修改他怎么办

可以给你这么一个橡皮擦

可以把我们不要的结构给擦掉

非常简单的

那这里的话这个要有三项选项

这个红叉的话是指

你觉得你画的不好

我想全部清除掉

那就是点这个红叉

那这个绿色的是指我们要给它加氢

因为这里面分子它是处于一个不饱和的状态

我们每个每次画完结构的时候

我都必须给他把氢键给加上去

就如图所示

那如果你觉得这个氢键很难展示

或者是很难看的话

你可以把这个氢键给去掉

然后在这个时候

再进行你一些其他额外的官能团的一个修改

那再来就是我们要记得每一次

画完结构之后

我们对它命名

令我们这边命名一个一号的这个molecule

那当你做完这些步骤的时候

就可以点Quit

不用担心自己画得很丑

他会自行的识别它这个结构

并让它变成一个比较合理的

一个分子空间3D分子式

那接下来单单这样子的话

我们对一个模型的构建还是不够的

我们需要对它进行一个能量优化

因为现在这个结构的构象

离它一个能量的分布

不是它最接近于现实当中的一个分布

所以我们要对它进行一个

Minimize能量优化

你在上面这边看到有一个Compute选项

第一个minimize

然后选择这个molecule

因为我们是建立的是

分子的一个立体结构

那我们也看到有这么一个

选项框出现

那首先可以看到这边有个最大迭代数

那这个最大迭代数的意思是说

我要用你这个算法

对这个分子进行几代的一个运算

让它变趋近于最合理

那这个数字的话

理论上来说值越大越好

但它这个值到底极限在哪里

那就取决于各位自己的一个硬件支持

电脑好一点的话

你可以设高点这个没有问题

那假设我们就给他定个2000

一般来说2000够用

然后设定完最大迭代数之后

我们要选择这个Modify选择算法

在这里这个Charge

我们要给他选择一个赋予电性的一个算法

那么一般来说

我们就是常用的有几个

这些都是一些很出名的

那些CADD相关软件工程师的那些力场文件

以及一些电场文件的一个复制算法

大部分来说

我们针对小分子都会选择这个

Gasteiger-Huckel的这个算法

那如果针对蛋白大分子的话

会选择这个MMFF94

那我现在选择这个huckel

作为我们的一个优化算法

点击OK再点击OK

这样子他就会以这个算法

来将我们的结构优化

让它变得合理

并且附上电子电性

可以看到我们这边

下面一共提示优化了多少秒来

就是对这个结构的一个合理性优化

那基于你自身的那个物理硬件的条件

迭代数越大的话优化速度就越来越快

那这样子我们才算

处理好一个文件的构建一个模型的构建

那接下来还要将

这个处理好的这个分子

放进我们刚刚建立的那个数据库

所以同样的打开file里面

有个Database选项

然后我们可以在这两侧

看到一个Get molecule

跟Put molecule

那如果是你画好了

想要把你的分子给放进

你的数据库里面的话

那我们选择这个Put molecule

这样子

怎么样判断这个分子

是否已经进入你的那个数据库里

你就是看他上面那个指示牌

能够显示说你这个

我们刚刚命名的这个

已经放入了这个database

所以说各位在处理完这些结构之后

对一个命名是很重要的

那假设如果说我什么都没有

我现在想要把我刚刚画的那个文件给调出来

那么一样的

刚刚是Put molecule

我们现在叫Get molecule

可以看到我们在我们这个database旗下

已经有一个我们刚刚建好的一个分子结构了

我们的时候点击它

它就回来了

这里教一个小tips

就是你们可能在画的时候

在旋转结构的过程当中

很有可能它会偏离到

你没有办法预测的地方

那这时候我们只要点击这个

这边有一个类似准心一样的center and scale

意思就是将你当前会话的这个结构

定在这个屏幕的中央

不管你怎么移动

它都不会偏离中央

是一个比较有用的

在建模时候有用的一个小操作

以上的话就是一个

比较基础的一个baisic的操作教学