3.4.3 The operation of pharmacophore（1）在线视频

同学们大家好

前面我们已经对药效团的定义概念

以及它里面所需要的方法学有了初步的认识

今天我们一起来学习一下

如何利用sybyl建立一个药效团模型

主要也分为四步

第一步数据库建立

第二步利用训练集构建药效团模型

第三步分析药效团模型

第四步利用测试集验证药效团模型

第一步为了一个构建药效团

首先要挑选一组对特定靶点中

相同结合位点有活性的配体

准备活性参数以及选择训练集和测试集

那么具体操作我们来看视频

那么建立药效团的模型分为几个步骤

前面已经说了

那我们现在

首先看第一个步骤是准备

构建药效团的数据库

和训练集的选择

要首先选择药效团的程序

在application

pharmacophore alignment

里面选择galahad

就出现了这样一个对话框

在这个里面

我们首先要选择我们的一个数据库

点击这个按钮

我们可以看到数据库有很多种模式

进行一个输入包括表单

sdfile SLN file datebase这一系列

在本例中我们主要利用的SLN 的 file

我们点击SLN file

在这个里面就可以选择相应的文件夹

同样以实例中间的这个数据库为例

选择这个krystek这个文件

点击ok

这个时候我们就可以看到

在这个表单中已经展现出化合物的结构

以及化合物的活性

以及这是一整个数据库

我们从训练集

就要从这一整个数据库里面进行选择

那我们非常简单地直接在上面

把所需要选择的每一行代表1个化合物

把所需要选择的这些化合物勾选出来

它就相当于把这个训练集选择出来了

比如说这里我们选择1 3 5 7 9 11 13

我们选择这七个化合物

作为我们的一个训练集

去构建这一个药效团模型

好这就是选择输入数据库

并选择训练集的过程

下一步将进行第二步

也就是设置好参数

进行药效团模型的一个构建

这里点击return

我们就回到了他的这一个主菜单

就要开始选择相应的这些参数

刚才我们已经可以看到

刚才在这个表单中已经从36个化合物

选择了七个化合物

作为我的训练集并建立药效团模型

在这里面我们可以先看一下

让这个软件自动帮我们生成一些参数

点击这个suggest from data

它就会自动的帮我们设置

这一些相应的参数

我们刚才是七个化合物

现在把这molecule required to hit

我们调制成六

提高它的一个严格程度

就是这要里面六个化合物

都满足这个要求这个药效团模型

同时在这个activity col里面选择pic50

确保我这个alignment molucules using

是这个feature这一个栏

然后进行相应的运算

在这个里面大家可以输入所需要的任务名

然后就可以点击computer就可以

开始利用这些参数去进行

这个药效团模型的这个计算

一点击就进行运算

那么在这里我提前已经帮大家做好运算了

所以我这里就不用点击

如果没有做运算的

那么就在这里点击computer

那么这个程序就会自动的开始

进行相应的运算了

上面我们已经谈到了

导入数据库

选择训练集根据训练级设置好参数

去计算它的一个药效团模型

经过一段时间的计算

得到了结果以后

我们怎么样去看这个药效团模型

和评价这个药效团模型呢

好我们进入第三步

也就是说分析药效团模型

怎样去分析这个药效团模型呢

我们就在applications同样是pharmacophore alignment里面

我们可以通过PMA visualizer

然后去查看结果

得到这样一个表单

在这里面选择我们运行的一个结果

我们选择它是以表单的形式

选择这个运行的结果

这个时候我们就看见结果导入进来了

然后我们可以看molecule area里面

我们就可以看到

那么这一种类似的有多个化合物重叠在一起

同时有些很多样的一些小球

聚集在这里

可以看到有好多个model

model1 2 3 4直到10

对吧

同时在这个里面

这就是它的一个feature

我们显示出了他各种各样的feature数

这下面是代表它的化合物

用于建立这个药效团模型的

这个化合物

那么这个下面的这个都是匹配成功的

这个就代表他们各自的一个药效团的

一个特征药效团

特征药效团主要分为几种

一种是蓝绿色的

代表的是疏水

品红色的代表的是氢键的一个供体

绿色的代表的是氢键的受体

黄色的代表的是一个六元环

红色的代表的是正电中心

蓝色的代表的是一个负电中心

通过点击这一些特征团

就可以显示和隐藏起来

刚才说了这里有十个药效团模型

那怎么去把两个药效团模型进行一个比对

在这里调节到第二个就变成第二个了

调节到第三个它就变成第三个了

那我们怎么样去把它们

放在同一个界面去进行一个匹配

下面看一下这个操作进行一个比对

首先我们在这个界面我们选择一个half

那么这样的话这一个药效团就到了

界面的左边

然后我们选择第二个模型

和选择第一个模型

把这个分子显示区域

选择到换一个分子选择区

让我们选择一个模型

我们选择把这个区域

分成了对半显示以后

我们选择另外一个molecule area的选择区域

然后这个时候我们再选择一个model

我们就可以在同一个平面

看到两个模型的一个对比

同时看一下他们的一个关键的药效团特征

就可以进行相应的一个分析

好我们这个时候

我们把这个界面点delete everything

就可以把这个界面清空

那我们具体来看一下

这个药效团模型的

这个表单上面的各个参数

代表的是一些什么意思

我们可以看到在每一个model后面

都有一些参数来描述这个模型的好坏程度

我们通过这个来评价这个模型是否合适

在这个他有这个特异性

然后这个特异性

主要描述的是一个整体的药效团

整体的这一类化合物的药效团的

这个药效特征结构

跟药效团之间的匹配程度或者评价参数

那这个N-hits代表有多少个化合物

那能够匹配到这个药效团模型中

feature代表它有多少个特征团

这个PARETO是一个评价的一种

PARETO的一种评价等级

这边零就是代表

按照后面的这些参数来说

没有任何一个模型比

另外其他的模型具有一个优势

这个是评价的一种方式

那么后面这些ENERGY

STERICS

H-BOND的这个都是代表的

这是一个模型的这个能量

这个是他空间的一个堆叠

这个是代表它的一个

药效特征结构的一个一致性

那么这个MOL-QRY

那么这是代表这一个药效特征结构的

一个堆叠和药效团之间的一致性

在这一个案例中

我们主要通过能量的这个参数

就可以选择他认为

那我们如得到了这些参数以后

我们就可以通过这些参数

去选择

一个我们认为较为合理的这个药效团模型

从而进行下一步的利用测试集

去验证这个药效团模型合理性

那么这个步骤

好前面我们已经讲了

如何选择训练集

和利用训练集去构建一个药效团模型

接下来我们就教大家

如何利用测试集去验证这个药效团模型

也就是相当于是把

没有建立

不适用于建立这个药效团模型的化合物

我们在反叠合到这个药效团上

看这个药效团能不能够描述这一类化合物

这一类未知化合物的结构特征

好同样的要把这个药效团这个GALAHAD打开

刚才我们选择的这个DATABASE TABLE

就是这些化合物的这个DATABASE的TABLE

我们还在我们就直接可以选择

如果不在了

那我们可能就要从file这个文档中

再把这个表单导出来再去选择中

或者直接在这里进行相应的一个选择

它这里就可以选中了

那么同样我们在这里把这个设置成IC50

那么这个基本上跟刚才那个都是一样的

好

那么不一样的是我们需要

在这个no template里面

在这个里面

我们就需要选择我们的这一个

已经建立好的一个药效团模型

以上这就是利用GALAHAD

建立药效团模型的基础教程

后续我们将陆续增加一些进阶教程

和大家探讨

谢谢大家