当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.2 QSAR > 3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
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同学们
大家好
这节课开始我们来探讨QSAR模型建立的方法学
那么首先
建立一个QSAR模型包括以下几个环节
首先要准备数据库和参数
接下来就是QSAR模型的内部验证
对QSAR模型的建立
建好模型之后就是对模型外部的验证
然后我们对做完的QSAR模型进行解读
接下来我们将对各环节
需要理解的一些理论知识进行讲解
首先我们在准备数据库和参数的环节
要理解哪些内容呢
首先应该知道什么是数据库
数据库在QSAR模型中
是由多个化合物分子结构
组成的一组数据的集合
在开始构建模型
第一步就是要选择你的目标化合物分子
构建一个数据库
那么QSAR分析中的生物活性
也就是产生预定的生物效应时所需剂量或浓度
那么它通常包括下面几个内容
第一点是最小抑菌浓度
也就是我们通常所说的MIC
它是指在体外培养细菌
18~24小时后能抑制培养基内
病原菌生长的最低药物浓度
第二个概念就是半数抑制浓度也就是IC50
它是指活性被抑制50%时抑制剂的浓度
另外一个是半数致死浓度
也就是LC50
那么这两个字面是非常相近
一个是半数抑制
一个是半数致死
半数抑制IC50
半数致死是LC50
LC50也就是能使一群动物在
接触外源化学物一定时间
一般固定为2～4小时后并在一定观察期限内
这个期一般为14小时
死亡50%所需的浓度
那么对应的半数有效浓度
也就是EC50
它又是很么概念呢
也就是产生最大生物效应一半时的剂量
那么同样半数致死量
LD50
也就是一半死亡时的剂量
半数有效量
ED50
那就是能引起50%的实验动物
出现阳性反应时的药物剂量
所以这里面有很多非常容易混淆的概念
同学们一定仔细去揣摩揣摩
更加值得注意的是在QSAR研究中
一般不直接使用浓度
作为因变量生物活性的单位
而是使用它的负对数PIC50
也就是log1/C
这个是为了研究中实验数据
更好地输入和计算
那么它的理论依据是什么
就是药物的生物活性
与药物与受体的结合能ΔG相关
而结合能与其浓度的负对数线性相关
所以在构建数据库的过程中
化合物分子的结构处理方面
则需要注意的知识点有
首先结构优化
也就是为了确定分子低能构象
就需求解与其相对应的
分子势能面上的极小值
这一过程称为能量优化
通过最小化算法进行结构优化时
应避免陷入局部最小值
也就是local minimum
所以我们要避免仅得到某一构象附近的
某一组相对稳定的构象
所以分子力学的能量最小化算法四种
一 单纯型算法
二 最速下降法
三 共轭梯度法
四 牛顿拉普森方法
这些方法在我们后面的学习里都会用到
那么我现在来看第二个环节
就是分子叠合
包括基于复合物结构的叠合
基于药效团的叠合
基于能量场的叠合
基于公共骨架的叠合
目前我们用的比较多的
就是一个基于公共骨架的叠合
同时我们也要学习一下
一些与结构性质相关的参数
那么包括哪一些呢
也就是我们常说的CoMFA参数
这就是分子场分析法
该法假定配基与受体的结合是非共价的
两者的亲和力或配基的生物活性
与配基分子周围的空间立体场或静电场有关
将分子的势场对应至网格点上表示分子周围的环境
再在势场的基础上来比较分子
分析其与活性之间的关系
那么另外一个参数也就是对应
CoMFA的是一个CoMSIA参数
那么比较分子相似性指数分析法
CoMSIA方法
它是假定与CoMFA方法相似
也就是配基与受体间的
非共价相互作用是由分子场决定的
分子场的计算采用5种
不同的相似性场计算
包括立体场
静电场
氢键供体和氢键受体场及疏水场
也就是比CoMFA多出了氢键供体
氢键受体场及疏水场
这些分子场包括了配受体结合的主要作用
在网格中用与距离有关的
高斯数计算出分子内外的
各网格点的相似性指数
由于引入了疏水场
三维构效型更优
我们这节课就是对这个数据库的准备
和一些参数的一些认识和理解
那我们就先到这里
谢谢同学们
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
