3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory在线视频

同学们

那么现在我们开始来学习

CADD的第一个神技

什么神技呢

定量构效关系

简称为QSAR

它研究的是一组化合物的生物活性

与其结构特征之间的相互关系

那么其结构特征以理化参数

分子拓扑参数

量子化学指数

和或者结构碎片指数来表示

用数理统计的方法进行数据回归分析

并以数学模型表达和概括出量变规律

那么QSAR的特点

主要为采用数理统计方法研究

和揭示化合物活性与其分子结构

或理化特性之间的定量变化规律

及利用寻找到的活性

与分子性质间的定量变化规则

预测新的化合物的活性

QSAR一般分为二维定量

三维定量

四维定量构效关系

甚至更高维的构效关系

不同纬度它代表什么

又主要取决于什么呢

实际上他是取决于其增加的参数变量类型

那我们来看看哪些变量类型

第一个

二维定量构效关系

也就是我们所说的2D-QSAR

它是将分子整体的结构性质作为参数

对分子生理活性进行回归分析

建立化学结构与生理活性

相关性的模型的一种药物设计方法

常见的二维定量构效关系方法有

Hansch方法

Free-wilson方法

分子连接性方法等

最为著名和应用最广泛的是Hansch方法

接着我们看一下三维定量构效关系

也就是3D-QSAR

它是以配体和受体的三维结构特征为基础

用数学模型描述分子结构

和分子的某种生物活性之间的关系

其基本假设是化合物的分子结构

包含了决定其物理

化学及生物等方面的性质信息

而这些理化性质

则进一步决定了该化合物的生物活性

我们看完三维的就来看看四维的

四维构效关系

也就是4D-QSAR

它是在三维的基础上

将影响空间作用的所有因素

如分子全部可能的构象

空间取向

分子的质子化状态

以及环境因素如结合部位的柔性

溶剂效应等作为药物分子结构的第四维

通过数学模型

描述分子结构

和分子的某种生物活性之间的关系

下面我们来看两个QSAR模型应用的实例

第一个实例是什么呢

就是新型酰胺－膦酸酯类衍生物

与可溶性环氧化物水解酶

也就是hsEH

结合的相互作用特征

该研究使用2D-QSAR模型拟合和预测

又采用比较分子力场分析方法

也就是CoMFA

和比较分子相似性指数分析方法

CoMSIA

建立了相关性显著

预测能力强的三维QSAR定量模型

结果如图一所示

立体场等势图

是A和B

R1和R3区域附近分子内

大体积基团有利于抑制这个酶的活性

而它的静电场等势图显示

C和D

在R3区域引入吸电子基团

或减少供电基团有利于抑制活性

这样一个研究结论

是二维QSAR模型的预测结果更为准确

三维QSAR模型更为直观

非常清楚地表现了由于分子结构差异

导致不同的力场效应对预测结果的影响

再看实例二

它是黄酮衍生物

对醛糖还原酶的抑制活性的构效关系研究

同样采用了CoMFA

建立了黄酮衍生物

抑制醛糖还原酶的QSAR模型

结果如图所示

看到最好的CoMFA模型包括立体和静电场

很明显看到在绿色

表示引入大基团活性增加的区域

而黄色表示小基团对活性有利

而大基团反而降低活性

蓝色区域表示

引入静电基团活性增强

红色区域表示更多引入

负电基团活性增加的区域

那么同时最好的CoMSIA模型

除了立体场外

又增加了疏水和H-键受体场

如图所示

结果很明显以该化合物为例

在A图

绿色模块表示引入大基团增强活性

在B图代表疏水场

黄色模块表示存在疏水性基团能够增强活性

白色模块表示存在疏水性基团反而降低活性

那么C图代表的是HB受体场以及氢键受体场

红色代表存在氢键受体增强其活性

根据内部和外部验证标准

这些模型具有良好的预测能力

以上则为QSAR的一些相关的概念

对于QSAR方法学上的一些知识点

如COMFA

COMSIA等概念

将在下面的课程有所介绍

谢谢大家