2.3 The magical journey of drug discovery在线视频

同学们大家好

前面已经讲解了许多

药物结构及药效的相关知识

那现在这节课

我将讲解药物是如何被发明和发现的

我们从小到大

都或多或少地服用过一些药物

有苦涩难喝的中药汤

有形状各异难以吞咽的药片剂

同学们有没想过

这些苦口良药

到底是怎么从无到有的

是人们偶然发现的还是人为设计制造的

我们自古就有神农尝百草的传说

《本草纲目》这样的中药经典

而古代欧洲也有像《佛罗伦萨药典》

这样的药学著作

其实以前科学技术不像现在如此发达

药物毫无疑问大多是因为

机缘巧合而被发现的

这些都是靠祖先的智慧

和勇敢尝试总结得到的规律

从而发现可用于治病的药物

那青霉素是如何被偶然发现的呢

其实早在唐朝时

长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊

涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合

就是因为绿毛产生的物质有杀菌的作用

也就是人们最早使用青霉素

但20世纪40年代以前

人类一直未能掌握一种

能高效治疗细菌性感染

且副作用小的药物

当时若某人不小心有伤口创伤

而又不幸发生感染难愈合

那么就意味着此人不久就会离开人世

为了改变这种局面

科研人员进行了长期探索

然而在这方面所取得的突破性进展

却源自一个意外发现

那是在1928年的一天

科学家弗莱明在一间极其简陋的实验室里

研究导致人体发热的葡萄球菌

由于盖子没有盖好

楼上一位研究青霉菌的学者的青霉菌

飘到了培养细菌用的琼脂上

结果弗莱明惊讶地发现

青霉菌附近的葡萄球菌被溶解了

也就是被杀死了

后来他经过多次实验

发现这个现象可以重复

据此发现了葡萄球菌的克星青霉素

1929年弗莱明因这个发现发表了相应的论文

但是当时他并没有找到合适的提纯方法

所以1934年不得不停止了对青霉素的研究

而到了1940年另外两位科学家

弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验

并且再次证明了将青霉素注入小鼠体内

能有效治疗多种细菌感染

而小鼠也能够健康地活下来

这个实验恰恰说明

青霉素既能杀死病菌

又不损害人体细胞

所以在这之后弗洛里与钱恩

一起实现了青霉素的分离与纯化

并确证了青霉素对传染病的疗效

那么在科技发达的现代

药物的发现又有什么新的变化呢

20世纪80年代后期

分子生物学和基因组学的发展

开启了基于分子靶点的药物发现时代

接下来重组DNA技术

和重组蛋白质等技术方法的应用

建立了大量基于药物作用靶点的筛选模型

可利用细胞株或生物分子的相互作用

筛选庞大的化合物库

到了20世纪90年代

组合化学的发展

极大地促进高通量筛选的发生和发展

随着生物学技术和组合化学的发展

将两者进行学科融合

按照预定目标发现

作用于特定靶点的药物

也成为药物发现的重要模式

这种药物发现策略被称为

反向药理学

或者说是基于分子靶点的药物发现

我们前面提到的格列卫的诞生

就得益于该策略

基于靶点的药物发现是利用自动化技术

生物化学

结构生物学和化学相关技术

高效高通量地筛选大量化合物和分子靶标

而要对如此之多的生物学数据

化学数据进行分析

这便需要用到我们的CADD

合理的利用CADD辅助研究

也可大大降低药物发现的偶然性

提高命中率

同时也后续的药物作用机理研究

提供方向和确证

接下来我对经典药物发现

和现代药物发现做进一步的讲解

比较两者的差异和优缺点

经典药物发现

其实就是利用细胞

组织 动物或者微生物

对一系列化合物进行筛选

之后研究者根据关注的表型挑选

活性化合物

那么我们在上一节就提到的

就是在青霉菌附近的葡萄球菌

被溶解这个表型中偶然发现青霉素

直接略过了化合物筛选这一阶段

而经典药物发现

则是利用纯化蛋白也就是靶点

对化合物进行亲和力筛选

之后再对苗头化合物

通过体外功能检测实验

最后通过疾病动物模型评估药物作用

比如抗HIV病毒的茚地那韦

就是通过分子模拟方法指导

获得先导物进一步改造而研发成功的

由此可见经典药物发现

通常开始于确定先导化合物

或某一疾病生理现象

该研究思路的药物作用分子机制

通常是不明确的

确立机制往往比较困难或者存在滞后性

同时其筛选策略

关键路径 偶然性 随机性导致筛选通量非常低

而现代药物发现也有其局限性

其研究对象为靶点 药物关系

而非药物 疾病关系

这也会有很多问题

如所选靶点的成药性问题

及可能发生的脱靶效应

所以无论是经典的还是现代的药物发现策略

都没有说孰优孰劣

二者在当下的药物研发过程中

均发挥着巨大作用

如屠呦呦通过传统策略分离提取

获得了治疗疟疾的青蒿素

而为了应对非小细胞肺癌耐药性问题

应用现代策略不断研发出

新的EGFR突变特异性靶向抑制剂

药物研发是一个多学科交叉的研究领域

需要各学科的学者共同努力来解决

无论是经典策略还是现代策略

两者更应该相辅相成

并吸纳多学科的先进技术方法

尤其是计算机的辅助

比如可利用同源模建

分子对接

分子动力学模拟来辅助设计和研究

这可为经典策略中

药物作用机制的研究提供方向

大大降低机制确证的难度

同时又可应用QSAR

药效团模型及未来愈加成熟的人工智能

深度学习来搭配组合化学技术

提高筛选通量和中靶机率

同学们时间过得非常快

那么这一节的关于药物发现的

神奇之旅就带大家走到这里

那么接下来我将给大家讲解

CADD的理论知识及相关技能

谢谢大家