当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter four: Comprehensive case analysis > 4.3 Comprehensive case III > 4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
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各位同学大家好
今天我们将在之前基础操作的基础上
结合计算机辅助药物设计相关实例
和大家探讨一下计算机辅助药物设计
在药物研发中的作用以及相关的实际操作
案例三
CDK2抑制剂的3D-QSAR和对接研究
周期蛋白依赖性激酶CKDs
是一种周期蛋白依赖性激酶
在细胞周期进程中起关键作用
CDK与其激活伙伴体细胞周期蛋白
一起调节细胞分裂周期进程
神经元功能
分化和凋亡
这些CDK调节细胞通过几种机制
进行生长和存活
包括对细胞周期需要的
各种蛋白质功能的磷酸化
在人类癌症中
遗传和表观遗传异常
经常导致细胞周期蛋白的过度表达
或CDK抑制蛋白的抑制
CDK抑制蛋白
为肿瘤细胞提供一种选择性增长优势
在小鼠中
遗传研究揭示了这一点
正常细胞不依赖于间期CDK
例如CDK2和CDK4的生长
然而
某些肿瘤细胞
取决于它们的起源和它们的致病谱突变
可能对CDK的抑制敏感
因此
CDKs特别是CDK2和CDK4
被认为是新型治疗药物癌症化疗的靶点
CDK通过关键丝氨酸或苏氨酸的
磷酸化而激活宿主蛋白从而发挥作用
本研究采用比较分子场分析
和比较分子相似性指数分析等
3D-QSAR方法对抑制剂活性进行预测
对接被用来探索这些化合物与受体之间的
结合模式
以及通过CoMFA和CoMSIA揭示其构效关系
这个结果为合理设计新型CDK抑制剂
提供了有用的指导
本研究的技术路线如图所示
包括
数据库的建立
化合物的结构优化和叠合
3D-QSAR模型的建立
3D-QSAR模型的验证
分子对接研究
以及分子动力学的研究
首先来看3D-QSAR的结果
结果显示
利用CoMFA以及CoMSIA构建的3D-QSAR模型
交叉验证系数
估算标准差
非交叉验证系数
F值以及预测相关系数
结果显示
构建的QSAR模型具有较好的
构效关系解释能力以及预测能力
进一步分析等势图发现
如立体等势图3a所示
空间场由绿色和黄色轮廓表示
绿色轮廓表示大基团是有利的
而黄色的轮廓代表大基团会减少活性
如图3a所示
在R1位置附近的四个黄色轮廓
表示大基团在这个位置会降低活性
这可以解释为什么在R1位置具有大基团的化合物
16-18活性明显小于R1位是NH2基团的化合物
比较化合物27
30
32
34
36
38和40
在R1中具有-NHMe与化合物31
33
35
37
39和41具有-NH
可以很容易地发现他们的活性差异
可以通过这些黄色轮廓来解释
R2位置附近的大绿色轮廓
表明了这个位置上大基团会有利其活性
通过检查所有N1修饰的分子
发现化合物22-26
R2中较大的取代基是最有潜力的衍生物
-R3位置附近的其他大绿色轮廓
也表明大基团将是有利的
化合物22-26
30
32
36
38-41
47-48
是数据库中活性最好的几个化合物
在这个位置都有一个大基团
下面我们来看静电等势图
如图3b所示
静电场由蓝色和红色轮廓表示
这表明了给电子基团在该区域
和吸电子基团分别是有利的
在图3b中
指示了R2和R3位置附近的三个蓝色轮廓
给电子取代基可以增加活性
该大多数潜在的衍生物
如化合物26
28
30
32
36
38-41
47-48
都拥有一个给电子基团在R2和R3位置
氢键供体等势图如图4d所示
在氢键供体场中
青色和紫色轮廓表明
有利和不利的氢键供体基团
在R1位置仅出现大的紫色轮廓
这表明氢键供体基团是不利的
通过与受体形成氢键来结合受体
在氢键受体场中
品红色和红色轮廓
确定了氢键的有利和不利位置
在图4e中
N-15位置附近的红色轮廓
表明氢键受体取代基是不利的
事实上
这个位置的-NH基团作为氢键供体
并与ATP口袋形成氢键
化合物36
38-41
在R3位置的末端具有氢键受体
显示出显著增加活性
同时利用对接法
我们得到化合物38中的对接结合图
它的对接口袋如图所示
如图
N-9和N-18充当氢键受体和供体
分别与异亮氨酸残基的
-NH和-OH基团形成氢键
C-14位的羰基与赖氨酸残基的
NH2基团形成氢键
如图6所示
整个分子除R3位置在浅红色区域
这表明化合物38的大部分区域
固定在深层内部ATP口袋
在图7a中
棕色表示分子的最高亲脂区域
而蓝色表示最高亲水区域
化合物38的R1基团
发现能有效的镶嵌在蓝色区域
在图7b中
红色显示吸电子区和紫色显示给电子区
化合物38定位在一个电子供体蓝色区域
如图8所示
得到一个总结
R1位的给电子基团是有利活性
R2位的给电子基团可能有益于活性
R3位的大体积基团
给电子基团和氢键受体取代基会增加活性
以上就是本例的一个主要结果
那么接下来我将看一看
这个案例如何进行相关的实际操作
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
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-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
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-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
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-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
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-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
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-2.3 The magical journey of drug discovery
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-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
