2.1 The mystery of drug structure在线视频

同学们大家好

前面的课程主要给同学们

讲解药物设计及CADD的相关知识

那么今天我主要给大家讲一讲

药物药效和药物结构到底有什么关系

大家都知道

药物是指用于预防

治疗及诊断疾病的物质

因为药物在临床上有不同的应用

我们又可根据它们的具体药效大概可分为

中枢神经系统疾病用药

解热镇痛抗炎药

呼吸系统疾病用药

消化系统疾病用药

循环系统疾病用药

内分泌系统疾病用药

抗菌药物

抗病毒药

和抗肿瘤药等等

那么为何药物的作用有这么多种呢

这其中又有什么门道呢

接下来

由我来带领同学们

看看这个奇妙的药物世界

大家平时如果细心留意下药物的说明书

就会发现其中有各式各样的化学结构式

其实为何药物有各式各样的药理作用

主要就是因为药物结构具有多样性

例如中枢神经系统疾病用药

地西泮

属于最为经典的苯二氮卓类药物

临床上主要应用于镇静催眠以及抗焦虑

主要的受体结合部位

就是中枢神经上的GABA受体

它的不良反应主要也是

对中枢神经系统抑制所引起的嗜睡

头昏 记忆力下降等共济失调状态等

其实地西泮源于另外一个药物氯氮卓

是经其结构改造而成的

接下来我会给大家讲一讲

地西泮是如何演变而来的

早在20世纪50年代

Sternbach设计了苯并庚噁二嗪

为催眠类候选化合物

但在合成该化合物时出现了问题

什么问题呢

其实多次合成实验反应

都没有得到想要的目标化合物

仅仅得到了一个六元环喹唑啉N-氧化物

也就是得到一个中心体

但是它经过药理活性测定发现

没有预想的安定作用

但是两年后他在清洗药物容器时

发现瓶中析出一些白色结晶

Sternbach没有当废物丢弃

而是重新测定了活性

结果出人意料的是

这种结晶居然有很好的安定作用

后面经结构测定

确定是七元环的拼合产物

也就后面我们发现的氯氮卓

并推测这种结构变化是喹唑啉N-氧化物

在放置中经历了分子内亲核反应

并扩环的过程

氯氮卓于20世纪60年代初

首先被应用临床

用于治疗失眠

后来在研究构效关系时发现

氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧

并不是生物活性所必需的

再经结构修饰就得到了现在的地西泮

那么地西泮的活性就远远超过了氯氮卓

合成方法比后者也更简单

而且毒性也更低

于是发展了一类1 4-苯二氮卓-2-酮类化合物

目前临床上使用的镇静催眠药物

大部分属于此类结构药物

那么除了镇静催眠药地西泮

另一个大名鼎鼎的神药

非甾体抗炎药阿司匹林

同样也是在先导物结构基础上

改造而研制得到的

阿司匹林又称乙酰水杨酸

在临床上作为解热镇痛抗炎药广泛使用

其主要受体是抑制前列腺素合成的环氧酶

其是经水杨酸结构修饰而来

其实早在1860年Kolbe首次用苯酚钠

和二氧化碳成功合成水杨酸

也就是1875年由Buss

首次将水杨酸钠作为解热镇痛药用于临床

但由于水杨酸酸性较强

即使制成钠盐

对胃肠道也有较大的刺激

因此对水杨酸的结构改造

一直是人们关注的重点

那么在1859年Gilm首次合成乙酰水杨酸

直到1899年由拜尔公司

才将其开发应用到临床

命名为阿司匹林

我们知道阿司匹林呈弱酸性

这个镇痛作用比水杨酸钠要强

副作用要小

但大剂量或长期使用

仍对胃黏膜有一定的刺激作用

在未揭示非甾体抗炎药的作用机制之前

人们普遍认为水杨酸类化合物的胃肠刺激

是由酸性的游离羧基产生的

因此研制了大量相应的盐

酰胺或酯的衍生物以克服此缺点

如水杨酰胺

但其虽保留了镇痛作用

也无胃肠道刺激

也无胃肠道刺激

也无胃肠道刺激

但却丧失了抗炎作用

如果将两分子水杨酸进行分子间酯化

便得到双水杨酯

口服后在胃中不分解

在肠道才逐渐分解成两分子水杨酸

因而几乎无肠道副反应

而采用前药原理和拼合原理

将阿司匹林和对乙酰氨基酚

缩合即得到贝诺酯

口服对胃无刺激

在体内分解又重新生成原来的两个母体药物

共同发挥解热镇痛作用

其副作用较小

适合老人和儿童使用

也可以利用羧基的酸性

制成盐的形式

如阿司匹林赖氨酸盐

又名赖安匹林

其吸收良好

对胃肠道的刺激性小且水溶性增大

可以制成注射剂使用

那么说到这里

同学们通过前面说的地西泮和阿司匹林

应该都知道药物药效

很大程度取决于它的化学结构

那么为何结构一改变

药物的药效就不一样了呢

同学们想一想

接下来我将进一步为同学们

讲解药物构效关系的知识

为我们同学下面学习CADD时

如定量构效关系

能更好地理解及掌握概念理论

上面我们说的地西泮

又名安定

在临床应用上已成为镇静

催眠 抗焦虑的首选药物

其分子由两个苯环

和一个七元亚胺内酰胺环构成

其母核为1 4-苯并二氮卓环

在C7位的吸电子氯取代基

使受体亲和力

和抗惊厥活性大为增强

其二氮卓环上具有内酰胺及亚胺的结构

在酸性或碱性条件下

受热易水解

但值得注意的是

4 5位开环为可逆性的水解

也就是说在中性和碱性情况下闭环

口服本品后

在胃酸作用下

4 5位间开环

之后当开环衍生物进入碱性的肠道后

又闭环成原药

故4 5位开环

并不影响药物的生物利用度

那么在地西泮的基础上

研究者已经进行了一系列苯二氮卓类药物

的构效关系研究

综合结果表明

其七元亚胺内酰胺环为活性必需结构

在分子7位和2'位引入吸电子取代基

能显著增强活性

如7位引入硝基和2'位

同时引入氯原子改造而成的氯硝西泮

其镇静效果大大增强

临床上主要用于治疗癲痫和惊厥

而4 5双键并入四氢噁唑环

或1 2位并入五元含氮杂环

也可增加镇静与抗抑郁作用

得到了以唑仑为后缀命名的药物

如美沙唑仑和三唑仑

其中三唑仑催眠作用

约为地西泮的50倍

为硝西泮的10倍

为什么增长这么大的效果呢

这是因为并入的三氮唑环

不仅增加了药物的稳定性

使其不易在1 2位水解

同时还增强了药物与受体的亲和力

从而增强了药物的生理活性

那么说到这里同学们应该就知道了

药物的结构

有些部位是产生该药效的必需基团

有些部位则可以通过化学改造

来影响其在体内的代谢或者

和靶点的相互作用从而影响药效

而对药物的化学改造

是要遵循一定规律的

药物化学家在通过不断的合成优化先导化合物

并在相应的生物活性实验指导下

总结出了针对该类化合物的构效关系

利用CADD我们便能选择一定的数学模式

应用分子的物理化学参数

结构参数等表示分子的结构特征

对药物分子的化学结构

与其生物活性间的关系进行定量分析

找出结构与活性间的量变规律

从而根据信息对药物的化学结构进行优化

这些我们都将在后续课程

进行进一步的展开讲授

本节课旨在让同学们学习一下

药物构效关系的概念

初探药物结构的秘密

本次课程到此结束

谢谢