2.2对照在线视频

同学们大家好

这节课我们介绍临床研究中

如何选择对照组

上节课我们讲到

筛选受试者入组的一般思路

在一些研究中

受试者入组之后

会被分配到不同的组

分别给予不同的干预

并对比各组的结果差异

这种加入对照组的设计是为了减少

除研究因素之外

其他因素对研究结果的影响

以探索研究因素对结果的真实效果

这节课我们将一起讨论常见的

对照方法以及它们的优劣

设置对照的一般原则

是对照组与实验组之间

除了研究因素不同之外

其他因素尽可能相同

同学们可以列举一些对照的类型吗

在文献中非常常见的一种就是

安慰剂对照和阳性对照

另外在有些研究中

使用了不同剂量作为对照

对的

国际协调会议

ich在临床试验中的对照

和选择问题文件

e10中将对照分为五类

即安慰剂对照

空白对照剂量反应对照

阳性对照和外部对照

那么小李

你能介绍一下

什么是安慰剂对照吗

安慰剂对照

是使用本身没有疗效的安慰剂

和试验干预分组治疗

进行比较的实验

是的

另外

还有一种空白对照

也称为无治疗对照

也就是在实验中

对照组不被给予任何处理

这种设计中

干预对研究者和患者都是公开的

因此是非盲的

空白对照通常

在什么时候使用呢

一般会用于安慰剂对照

难以执行或者不符合伦理的时候

比如曾经使用的假手术作为安慰剂对照

但是给患者带来了额外的负担

空白对照与安慰剂对照相似的地方在于

患者都没有接受到有效的治疗干预

这种设计的一个主要问题是

可能会耽误患者的治疗

尤其是当已有确认有效的药物

或者标准治疗时

给予患者无效的安慰剂

是不符合伦理的

也就是说

对于尚无有效治疗手段的疾病

使用安慰剂是相对合理的

是的

除此之外

如果疾病病情稳定

即使不给予治疗也不会进展的情况下

使用安慰剂

在一定程度上是可以接受的

另外一个解决方法是考虑

与当前一线治疗联合

试验治疗的add-on加载设计

这里我们来看一个例子

这是一篇2019年9月发表在

新英格兰杂志的文章

目的是探索贝纳利珠单抗

用于预防慢性阻塞性肺炎

copd加重的效果

因为有一类copd患者

使用常规的吸入治疗

仍然时常会出现症状加重的现象

研究者希望能够为这一类中重度患者

提供有效的预防治疗手段

这里我们也请同学分析一下

文章的pico是什么

这项研究纳入的患者p是copd患者

使用标准吸入治疗症状仍然频繁加重

干预i是标准治疗

联合贝纳利珠单抗分为三个剂量

对照c是标准治疗联合安慰剂

主要终点o

是56周copd症状加重率

好

pico分析的非常清晰

研究的主要结果是贝纳利珠单抗

与安慰剂相比

中重度copd症状

加重率没有显著的差异

我们可以看到这项研究中

研究者采取了标准治疗

加干预或安慰剂的设计

目的是为了保护受试者

当某种疾病

存在标准治疗时

除了add-on设计

我们比较推荐的另一种设计

是阳性对照

阳性对照就是采用已知有效药物

或标准的药物

或治疗方案作为对照组

没错

阳性对照解决了伦理问题

但是也带来了其他的问题

其中最主要的

是只能知道试验干预

与标准治疗或有效治疗

相对的疗效

无法获知它本身的绝对疗效

对于药企来说

它很有可能开发了一种有效的药物

但是因为不好于已有的治疗

而很难继续推广

这个问题在必须使用阳性对照的

非劣效设计中更为重要

因为在非劣效研究中

我们允许试验药物的疗效

与有效治疗相比可以差一点

以此换取更少的副作用

或更便宜的价格

此时

当阳性对照本身治疗特定疾病的效果

存在争议

或者疗效较小的话

试验干预是否真的有效

这是需要打一个问号的

解决方法是设计中加强外部有效性

使用与阳性对照的

确证性实验可比的

人群剂量和终点

也可采用历史信息

或者文献中的疾病结局

作为外部对照

一会儿我们有讲到

当然也可以增加一组安慰剂

或空白对照或剂量反应对照

剂量反应对照或称量效对照

是剂量反应关系研究中

将试验药物设计成几个剂量组

患者被随机分配到其中一个剂量组

以观察不同剂量的效应

我们再分享一个案例

2019年9月发表在柳叶刀杂志的

雷珠单抗

与激光治疗极低体重早产儿

视网膜病变疗效对比

一项开放的标签的随机对照试验

叫做rainbow研究

研究是基于

抗血管内皮生长因子药物

越来越多的

应用于

治疗早产儿视网膜病变的现象

然而研究者认为

药物的疗效剂量

在此治疗的需求

和长期效果

还需要更多的数据支持

因此研究者设计了这项随机开放标签

国际多中心三臂的平行对照实验

它的pico是什么呢

患者p是体重低于1500克新生儿

且达到治疗早产儿视网膜病变标准

干预i是雷珠单抗高剂量组

采用每眼0.2mg

或低剂量组每一眼0.1mg

对照c是标准治疗的激光治疗

主要结局o是治疗成功定义为

无效膜病变生存

无不良结构症状

或24周内不需要再次治疗

好 这项研究采用的是阳性对照

加剂量反应对照的设计

它的主要结果是高剂量

雷珠单抗组与激光标准治疗相比

治疗成功率较高

or为2.19

低剂量两雷珠单抗组

与激光标准治疗相比

治疗成功率也比较高

or为1.57

虽然这两个剂量

分别与标准治疗相比

治疗成功率均无显著差别

但是我们可以观察到雷珠单抗

似乎存在一个剂量升高

疗效要更好的趋势

因此

研究者认为

无法排除更高剂量雷珠单抗

治疗效果会优于标准治疗的可能性

这项研究的结果看起来好像是失败了

但是其结果提示了另一种可能性

很有可能会开展进一步的研究

最后我们来看一下外部对照

外部对照

故名思意

是一组接受实验干预的患者

与该实验以外的一组患者进行比较

这个概念比较好理解

比如

我可以选择同一时间

来医院就诊了不会入组患者的

疾病结局作为对照

还有刚才提到的

历史信息和文献中的信息

这也是外部对照

对的

外部对照多用于探索性研究

可以用于评价

对干预尚无有效治疗手段的

新发疾病的有效性和安全性

相对上述其他对照更简单易行

在今年2020年4月

新英格兰杂志发表了

来自美国欧洲加拿大和日本瑞德西韦

同情用药

同情

同情用药

治疗重症新冠肺炎的队列研究结果

这项研究是发表在

我们中国曹彬教授团队的

rct结果之前

当时尚无临床研究证明

药物治疗新冠有效

这是一项前瞻性病例队列研究

观察了61例重症新冠肺炎患者

使用瑞德西韦后临床症状改善

死亡事件的发生

这项研究的主要结果

观察到了

68%的患者

临床症状改善

13%的患者死亡

当时正处于

疾病全球爆发阶段

研究没有纳入对照组

研究者采用前序研究报告的死亡率22%

作为外部对照

所以他认为治疗可能有效

好了

我们这节课分享了临床研究中

如何选择对照组