8.1 方案偏离与违背在线视频

各位同学

大家好

我叫李浩

今天给大家分享一下

我们的题目是方案的违背和偏离

这部分

那首先我给大家几个问题吧

为什么我们要服从方案的要求

另外什么叫做方案的偏离

或者违背

常见的是一些什么样的问题

对吧

然后一旦出现这个方案违背或者偏离的话

我们怎么去分类

最主要的我们考虑到怎么去防范

在临床试验过程中方案的偏离

我后面会围绕这几个部分

跟大家一起展开

我们的方案的违背和偏离

对临床到底有多大影响

我们知道在做临床试验过程中

有最基本的三个原则

第一个是

保证病人的安全

第二是

怎么去合规我们的这个regulation

或者指南

第三个是会影响到我们整个

资料的质量和 integrity

所以说任何方案的违背都会

影响到病人的安全

包括还有他的依从性的我们的法规

还有会影响我们临床试验的整个资料

追溯到叫ICH的这些要求

在ICH4.5这部分

讲到我们研究者或者是机构

要严格按照

方案的要求去执行

并且这些过程中都必须要通过

我们的伦理委员会进行审批

假如说是没有

按照这个方案的去执行的话

会受到很多这种相应的一些

违规性的惩罚

然后我们再看一看

FDA明确地说

只要跟方案有任何偏离的

我们都叫方案的违背

所以说FDA非常清清楚楚

他必须要求所有的研究者在

实施这个临床试验过程中

要依从我们方案的要求

那什么叫做方案的违背

或者偏离呢

那么其实方案偏离的概念是更强的

所有的方案的违背都属于偏离的部分

只要是跟我们在临床试验过程中

没有按照方案的要求去做

任何之间的这种差异

我们都把它认为是方案的偏离

那什么样的情况下面

我们把它归纳成方案的违背呢

其实这个部分就是在偏离的基础上面

要是假如说经常会听到另外一种词

就是说严重的方案的偏离

或者是主要的偏离

而这部分只要是

影响它的质量

并且影响到病人的安全性

他的权限

甚至不符合他的这种

这种科学性

我们都把这一部分是作为

在方案的偏离这部分的话

归纳成方案的违背

这个方案的违背

很有可能会影响到我们整个

临床试验的资料

我们有哪些常见的一些方案的这种偏离

假如说没有拿到病人的知情同意书

就开始做临床了

或者再去补交

这也是最常见的一部分

还有在临床试验过程中

我们知道至少有一些入排的标准

那医生没有完全按照入排标准去筛选病人

也算是偏离对吧

还有我们给药的过程中

给药的曲线的话

没有按照一定的范围去给

或者是给药的剂量

不在80%到120%这个范围之内

也叫违背

那么还有

储存药的一些方法

本来应该放在4度或者室温

它刚好相反

这也是可能会出现一些问题

那么还有一些明显在临床试验过程中

或者是在入排标准中明确规定

用了这些合并用药

不能参加这个临床试验

但是可能用了

这也是我们违背之一

那么访视窗这是最常见的

还有另外一些可能发现

在临床试验过程中

我们要收集各种各样的一些资料

包括一些测试和测试甚至不对

还有一些根据安全性的

这种实验室检查

都没有去具体实施

这时候也是违背

还有当然了像这种

病人该终止的时候的话

但是没有终止

不管是因为疾病进展

还是因为它已经发生了严重的SAE

而导致他必须要出局

但是我们没有去做

还有刚才提到控制我们的一些合并用药

包括该报不良事件的

但是忘了报

这也是一部分

还有一部分可能是大家觉得奇怪的

入组过多

其实我们在一个study过程之中

我们虽然有多中心

相对来说各个中心相对要balance

假如说一个中心是完成了

整个study的50%甚至更多

那么其他中心非常少

这也是一这种违背

因为相对说不是balance

那么还有当然了任何方案的修改

没有通过我们伦理的审批

还有我们该记录一些文档

这都是一些违背

我们知道常规可以出现这种违规的问题

那我们通常在具体实践过程中

把它给分成11大类

那么无非是知情同意书的问题

入排标准的问题

还有一个研究者用药的一些问题

合并用药的问题

实验室检查问题

访视窗的问题

还有该测试的一些流程问题

还有随机化、安全性的报告

包括像这种方案有特殊的一些要求

是要可能会discontinue（中止）

但是你没有停止它的用药

那我们具体再

讲一讲这个为什么这么重要

因为在临床试验工作中的话

你一旦要发现这个违背的话

要进行分析

进行归类

并且这些归类刚才提到

不单纯是一个偏离

明显的违背可能会影响到

病人的安全性

也可能会影响到

我们整个临床试验结果是否能用

甚至可能还会影响

法规依从性

我们举一些像这样的例子

刚才虽然我们提到再reinforce

大家一些记忆

最常见的刚才提到是

我们的知情同意书是没有签署

就已经就入组了

或者是签署的不是他自己本人

或者是其他代签的

这些都算是很明显的这种

方案性的违背

这是违反了他的一些伦理

他的意愿

病人可能会有一定的风险

而入排标准这部分是非常清楚的

因为第二部分的话

入排标准

因为在刚开始做试验方案设计的时候

我们会考虑到它的哪些符合进来

哪些是不符合的

这个是有科学依据

通常是

适应症要保持它的一致性

本来治疗糖尿病

二型糖尿病

我们把一型糖尿病的病人就入进来

那肯定是不对的

对吧

那么它的结果可能完全是不一样

还有像我们在考虑它的入排标准过程中

第二个元素是

把高危风险的病人就可以尽量排除了

假如说是我们要发现这个病人

我们这个药明显对某一个人群

是一个高危的风险

但是我们把它给就放进来

假如说我们知道

这个药本身可能会造成肝损伤

但是我们把肝损的病人就放进来

这样的话会加重他的病情

这就为什么我们的入排标准

在选择过程中是有一定的作用的

其实在临床试验过程中

尽量让别人能够依从我们的 study

假如说有些病人可能因为身体的条件

可能是不算太好

不能完全按照我们study的要求

来参与临床试验

可能会出现这种脱落

或者是不能参加随访

所以这样的话

对我们整个临床试验的质量会受到影响

所以严格要求按照入排标准

去入选病人的话

对我们这几个方面都会有很大的影响

第三个部分的话就是关于试验药

刚才提到一个储存

还有用药的计量

甚至有可能是在第一次用药

后期的用药可能相应的调整

假如说没有严格按照这部分做的话

也会对他的结果会有很大的影响

第四个部分是关于合并用药部分

其实合并用药这部分的话

大家可能会觉得为什么要把

合并用药限制那么严重

假如说我是用的一个PD1的一个产品

但是同类其他的公司也有类似的产品

假如说这个病人也同时用了类似的产品

那完全是

没有任何意义了

或者是本身这个病人的话是在治疗糖尿病

同时在吃其他治疗这种糖尿病的药

它会对它的有效性和安全性

都会有一定的选择

所以这些为什么在临床试验过程中

我们也会限制一些合并用药的选择

这个是基于两个方面的原因

第一个是关于有效性的原因

有效原因的话

它不能是同类的有效性的话

我不会产生这种这种协同效应

第二部分的话是出于这种安全性的原因

像假如说某些药物之间

可能会产生相互之间作用

或者是

它的药本身是拮抗的这种作用的话

我们尽量去排除这一部分

下面常见的问题是实验室检查

其实实验室检查有几个方面

本来每次访视我们都有规定

其实在刚开始筛选病人的时候

我们都要严格按照我们实验室检查

我们假如说

临床试验过程中

这个药可能会对孕妇会产生致癌的情况下

我们要早期不做孕生的检查

这样就意味着很大的风险

同时在每一个访视过程中

我们的这个实验室检查方面

除了常规的panel

还有一些这种biomarker去观察

它的有效性安全性的时候

我们要miss到任何这是一次检查

对最终的结果也会受到影响

还有本身样品的handle也是不一样

本来要是假如说是在抽血过程中

马上要进行抗凝或者是离心

但是没有去做

出现的这种溶血

对他的实验结果都会有影响

所以说实验室检查规范是有严格的要求

那么访视窗这个是很简单

我们在临床试验过程中要规定病人在

这个期间

受试者在这个期间多长时间要来一次

前面可能是4周8周12周

或者是后面时间就越长

要是超窗太多

每次过来以后

我们不管physical检查或者是实验室检查

都会出现这种偏倚

资料都没法进行统一的总结

还有关于它的整个流程这部分

虽然跟前面的实验室检查过程

是有一定的关系

但是每一次我们根据

每个study不一样

那么病人过来以后

我们有一些很多vital的检查

还有一些身体的检查

有些是因为我们是这种多中心

那么每个中心做的是不是一样

技术不一样或者检查不一样

它都会存在一定的这种误区

所以说我们要严格按照我们

方案里面的要求去 follow

随机化这部分大家都很清楚了

因为我们做临床试验大多数

study的话是随机双盲

那么你要是没有

做好了这个随机

不管是它的分层随机

还是性别的这种随机

那么这两组之间不能进行对比

会影响到临床试验的结果

安全性报告

这是最常见的问题

因为这有很多方面的原因

一个是可能对我们的

不良事件的理解会不一样

有的认为可能是仅仅是相关的不良事件

我才报过来

事实上

我们方案明确

任何可能出现的不良事件

不管是相关不相关我都要去报

还有对SAE的报告

这是一个对我们病人去monitor去监测

它可能会出现的一些风险评估

还是最主要的是我们做临床试验

是要观察它的有效性和安全性

这是我们安全性的一些观察的

最基本的指标

第十个部分的话就是说是

我们在方案很明确在什么样的情况下面

病人应该是这种就出局

那么都是有原因的

假如说我们会规定像这种疾病进展

那么会就出局

因为我们不能保证所有的药品

都是百分百有效

要是假如说是对这个病人是没有效的话

他疾病在进展

我们尽量让他早点出局

有机会去用其他的alternative方式

防止它的疾病进展得到它的benefit

所以说

这也是出于这种伦理和安全性的出发

当然还有一些在实验过程中

明显出现了SAE

我们的方案里面也明确要求

是要这种就出局

但是我们没有部署

还有中间可能出现一些新的medical condition

那么有加了一些

这种限制性的合并用药

那么这种情况也该出局也没有出局

那么最后部分

前面10个没有出现的情况下

我们把它放在这一类

有没有这种情况确实是有的

你像假如说没有按照具体的一些监查计划

还有一些 emergency的这种情况下面

它出现 discontinue

但是没有去handle

这也可能会出现这个问题

但有一些情况

我们特殊的 scenario情况

不能把它作为这种PD

那么第一种情况下面

要是他早期出局

是因为没有在做任何测试

各种各样原因

不管是病人的自愿的原因

还是安全性的原因

还是疾病

进程的原因

因为他早期出局的话

他的整个test你没有去做

这个不算是方案违规

那么还有因为SAE

吃药以后导致SAE或者AE

病人终止临床试验

我们也不能把它作为违背

当然还有期间

出现AE或者是 SAE的时候

我们暂停用药

来观察是否是跟我们这药是相关的

那么再重新用药

这个过程中也不能算是方案违背

因为在临床试验过程中

我们总是把病人的安全性是放在第一的

那么在

发现的这种问题以后

我们也没法判断是否我们这个药

对病人是产生风险的情况下面

我们再进行暂停

还有另外一部分就是关于方案了

因为我们要是系统性观察到

某些方案的违背

根据这种情况下面

是因为我方案撰写

出现的这种偏差

集体进行修改

那么方案这种修改

并且通过我们的伦理委员会审批以后

这也不算

我们大致讲了一些常见的一些

方案的违背或者偏离

那我们怎么去防范了

我们在前期能够防范发生的话

后期的话

它发现的违背比较少

那第一个我想是在我们在实验过程中

就会把我们常见的一些问题给定义过来

然后在这部分我们给我们的CRA

我们的临床运行团队

像不管是我们CRC我们研究者

那么早期做一个相应的培训

告诉他们在这个试验过程中

常见可能出现的问题

那么他至少有一个警告

这样的话他知道发生这种问题

就尽量不会去做

而第二个部分的话就说是

一旦要发生了以后的话

我们要及时报告

而这种报告的话我们要commit key

我们要进行总结

我们要跟我们的整个临床团队进行沟通

那么的话

再培训告诉他们可能会出现这个问题

那我们这样可以避免可能发生

当然了还有个刚才提到的原因

也可能是因为我们在方案的

这个撰写过程中

不一定是这种practical

而导致它的方案违背

我们根据这种情况下面

去修改我们的方案

这样可以减少一定的方案违背

当然了在任何方案的这个违背或者偏离

我们都要找出它的根源

我们要实行我们的CAPA

来防范根源的发生

这都是

实在不行我们再反复的培训

这都是我们防范这个方案违背偏离的

一些方法措施

一旦要发生以后

我们要去做什么事情

我想第一个是要根据我们的procedure

马上要

报告出现的这个方案的偏离或者违背

给到我们团队

那么刚才提到我们分析

这可能会出现些什么样的问题

为什么去发生

那我们通过什么样方式

来去进行这种防范

要保证我们这个流程

是否要发生改变

或者相应的这种调整

而这种方案的违背

对我们病人可能有什么影响

对我们方案有什么影响

是否要进行相应的这种修改

最主要的是

我们在这个过程中是否

对我们病人的安全性

和我们整个data的这种integrity和

完整性要进行相应的这种分析

这样对我们后期的报告是有意义的

最后跟大家总结一下

take home的 message

第一是肯定要遵循

尽量去遵循

我们伦理审批的方案

第二我们要去防范可能出现这个问题

就是在早期判断potential潜在出现

怎么去防范可能会发生

那么在实际操作过程中

根据我们这个原则去确认去identify

一旦发生

我们就要去报告

报告完以后找到他的一些原因

怎么有看法的这种方法correction

action plan

可能减少它的发生

或者是否去修改方案move forward

最主要的是保证整个过程中的透明性

好 谢谢大家