绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的内分泌治疗在线视频

同学们 大家好

欢迎来到慕课课堂

我是西安交通大学第二附属医院

肿瘤外科的管海涛医生

今天我们讨论的内容是

绝经前激素受体阳性乳腺癌

辅助内分泌治疗的策略

首先我们来简要回顾一下

乳腺癌的流行病学资料

2012年全球约有170万女性被诊断为乳腺癌

死亡约52万例

发病人数和死亡人数

均位于女性恶性肿瘤的第一位

2016年美国新发乳腺癌患者

超过246600例

死亡超过40000例

我国女性乳腺癌发病率也呈现

逐年增高的趋势

以上海市为例

从1972年开始上海有了肿瘤登记制度

当时乳腺癌的发病率为17.7/10万

到2010年时已上升到56/10万

自1989年起

跃居女性恶性肿瘤发病率的第一位

一直保持至今

并且其发病率还在持续攀升

2015年中国癌症报告显示

我国新发乳腺癌患者超过270000例

死亡69500例

其发病率位于我国女性恶性肿瘤的第一位

死亡率位于第四位

我国女性乳腺癌的发病率

城市高于农村

自30岁以后迅速升高

至55岁时达到发病高峰

发病率达到了94.70/10万

其中城市为111.75/10万

农村为72.35/10万

我国乳腺癌

诊断时平均年龄为45-55岁

较西方女性更为年轻

发病时60%的患者处于绝经前

近年来我国ER/PR阳性乳腺癌患者的比例

呈上升趋势

约占全部乳腺癌的70%

因此内分泌治疗在绝经以前

HR+乳腺癌的治疗中具有重要的意义

如果从1895年

George Thomas Beatson教授

完成第一例切除卵巢

治疗晚期乳腺癌并获得成功算起

乳腺癌内分泌治疗

迄今已有百余年的历史

期间经历了ER的分离

药物的更新换代

治疗方法

治疗理念的不断更新和提高

这张图的左半部分显示的是

我们人体正常的雌激素产生的

内分泌调节通路

在我们正常女性人体中

下丘脑产生的促性腺激素释放激素

作用于垂体前叶

垂体前叶释放

卵泡刺激素和黄体生成素

卵泡刺激素和黄体生成素

再作用于卵巢刺激卵泡发育

产生雌激素

雌激素再作用于靶器官

例如乳腺

额这张图的右半部分显示的是

乳腺癌内分泌治疗药物的作用靶点

GnRha阻断了GnRH

从下丘脑到垂体的通路

从最高处抑制了FSH、LH的释放

也就抑制了卵巢的功能

使其不再产生雌激素

从而起到治疗作用

第二类是针对雌激素受体的

他莫昔芬和氟维司群可以阻断

雌激素受体和雌激素的结合

同时氟维司群还可以下调雌激素受体

从而抑制乳腺癌细胞的增殖

诱导肿瘤细胞的凋亡

而芳香化酶抑制剂

则是针对绝经后的患者

抑制芳香化酶

从而减少雄激素向雌激素转化

进一步减少体内的雌激素

从而起到治疗作用

在乳腺癌内分泌治疗发展的历程中

有几个主要的里程碑

一 三苯氧胺标准治疗地位的确立

二OFS在绝经前HR+患者中

与TAM或AI的联合使用

三AI成为绝经以后

激素受体阳性乳腺癌的标准治疗

四辅助内分泌治疗

从5年到10年的延长

五辅助内分泌治疗与靶向治疗的联合

在今天的讲座中

我们主要讨论

辅助内分泌治疗

从5年到10年的延长

OFS在绝经以前HR+患者中

与TAM或AI的联合使用

这两个内容

同时简单的向大家介绍一下

辅助内分泌治疗与靶向治疗的联合

早期乳腺癌一旦复发

进入晚期则不可治愈

患者生存时间有限

研究表示

仅有20%的晚期乳腺癌患者可存活5年

辅助治疗的目的是通过消除

抑制肉眼无法观察到的微转移

从而尽可能地减少

延缓复发增加治愈

ER+的早期乳腺癌患者

术后有两大复发高峰

一个位于术后2-3年

另一个位于7-9年

1998年EBCTCG的研究显示

5年TAM辅助治疗

可以降低乳腺癌患者

47%的复发风险和26%的死亡风险

使生存的改善至少可以达到10年

绝经前和绝经后患者获益相似

2011年EBCTCG报道了

5年TAM治疗后随访15年的结果

可以看到TAM的获益仍在继续

其中死亡减少绝对获益达到9.2%

复发减少绝对获益达到了13.2%

那么5年的TAM 治疗是否已经足够了

答案是否定的

5年TAM的治疗

乳腺癌的远期复发风险仍然持续存在

这是一篇来自2016年ASCO年会的报告

报告集中分析了

共计来自91个临床试验

46138例

5年标准内分泌治疗结束后

仍然存活且无复发转移的患者

探寻复发相关风险因素

从报告中我们可以看到

即使对于T1N0的患者

在完成5年辅助内分泌治疗以后

在随后的第15年

其任何乳腺癌相关事件的发生率约为 21%

远处复发率为14%

且T分期越高复发率越高

对于相同的T分期

淋巴结阳性数目越多转移率越高

组织学分级越高

转移率越高

T+N评分越高

远处复发率越高

总之

5年内分泌辅助治疗后的远期复发风险

仍不容忽视

那么延长内分泌治疗是否

可以让患者进一步获益呢

ATLAS及aTTOm研究对比了

TAM给药5年和10年的结果

ATLAS研究发现

延长治疗组

在治疗开始10年后

显示出生存的改善

乳腺癌特异死亡率减少了2.8%

复发率减少了3.7%

差异有显著性

aTTom & ATLAS研究一致提示

10年的他莫昔芬辅助治疗

显示长期的生存获益

乳腺癌特异性死亡风险降低了25%

总死亡风险降低了16%

而一项包含了5项研究的META 分析

表明对LN+ 的患者

10年TAM的治疗获益更为显著

因此NCCN 指南

建议对于绝经前的HR+的患者

给予5年的TAM治疗

在完成5年的TAM 治疗以后

如果患者仍处于绝经前的状态

可以考虑再继续给予5年的TAM治疗

我们下面看一下

绝经前激素受体阳性患者

辅助内分泌治疗的进展

即卵巢功能抑制该不该用

该和谁联用

对早期的MA5、NSABP

B30、ZEBRA等临床试验回顾

发现

如果年轻患者在化疗后发生闭经

那么这部分患者

较未闭经的患者预后更好

这就提出了假设

进一步降低HR+的

年轻乳腺癌患者体内的雌激素水平

是否可转变为生存获益

人为的卵巢功能抑制

是否可以改善预后

为此2003年国际乳腺癌研究组

发起了SOFT和TEXT

两项大型随机III期临床研究

以回答上述两个问题

SOFT研究将患者随机分成了3组

TAM 5年组

TAM+OFS组

依西美坦+OFS组

TEXT研究将患者随机分成了两组

一组是TAM+OFS

另外一组是依西美坦+OFS

因为SOFT研究中的后两组

与TEXT研究中的分组一样

所以最终将这两个研究

相同部分的数据进行了合并分析

下面我们来看一看研究的结果

在随访了67个月以后

SOFT 研究进行了第一次报告

结果表明在总人群中

T+OFS 相比于 T

DFS差异无显著性意义

p=0.1

但是在亚组分析中

我们发现了获益的人群

即既往接受了化疗的患者

在这一组人群中

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

相对于他莫昔芬单药

5年无乳腺癌发生绝对获益4.5%

无远处转移绝对获益1.2%

依西美坦联合卵巢功能抑制

相对于他莫昔芬单药

5年无乳腺癌发生绝对获益7.7%

5年无远处转移绝对获益4.2%

在既往化疗组

相比于TAM单药

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

显著降低了36%的死亡风险

p=0.03

相对风险比为0.64

差异有显著性

尤其是小于35岁亚组获益更为显著

既往化疗组的患者有什么特征呢

第一是年轻

40岁以下的患者居多

二 淋巴结阳性的患者较多

三 肿块较大 大于2cm

四 组织学分级较高

多为2级或3级

在安全性方面

两组的不良反应相似

SOFT研究小结

绝经前HR+的乳腺癌患者

在应用他莫昔芬的基础上

加用卵巢功能抑制

是否有进一步的获益

总体患者

没有从卵巢功能抑制中获益

部分患者接受

他莫昔芬单药治疗的疗效很好

但是对于高危患者

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

减少了复发 转移

降低了死亡

卵巢功能抑制使得

芳香化酶抑制剂的治疗变成了可能

有可能进一步降低高危患者的复发

哪些患者属于高危患者呢

具有以下特征的患者属于高危患者

第一化疗以后仍维持

绝经前雌二醇水平

二复发风险足以需要辅助化疗

三年轻

四淋巴结阳性

五肿块大于2cm

六组织学分级高

二级或者是三级

SOFT & TEXT联合分析

主要回答了

绝经以前应用OFS的前提下

芳香化酶抑制剂

可否比他莫昔芬有更大的获益

这个问题

主要目的是比较

依西美坦联合卵巢功能抑制

和他莫昔芬联合卵巢功能抑制的疗效

首要终点是

无病生存时间次要终点是

BCFI（无乳腺癌间期)

和DRFI(无远处复发间期)

和OS(总生存)

结果表明

依西美坦联合卵巢功能抑制

显著改善了无病生存

降低了复发风险

同时依西美坦联合卵巢功能抑制

显著改善了无乳腺癌生存

降低了远处转移

但是没有改善OS

亚组分析显示无论患者是否接受化疗

淋巴结是否阳性

依西美坦联合卵巢功能抑制

的无疾病生存均优于

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

安全性方面两组的

不良反应大致相似

SOFT & TEXT联合分析小结

绝经以前应用卵巢功能抑制的前提下

芳香化酶抑制剂可否比

他莫昔芬有更大的获益

相比于他莫昔芬联合卵巢功能抑制

芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制

显著改善了DFS

降低了复发风险

是绝经前

HR+早期乳腺癌患者的治疗新选择

两组总生存无显著性差异

但目前随访时间较短

无法下定论

AI+OFS的不良反应与TAM+OFS相似

基于SOFT和TEXT的研究结果

2015年在St Gallen乳腺癌大会上

专家对绝经以前激素受体阳性乳腺癌患者

的治疗方案进行了投票

大会上就2个典型的病例进行了投票

病例一为

一例低危患者

患者预后较好

他莫昔芬单药内分泌治疗就已足够

病例二为一例高危患者

患者年轻、淋巴结阳性

组织学分级高、维持绝经前雌二醇水平

应选择芳香化酶抑制剂

联合卵巢功能抑制

可有效降低复发风险

采用OFS时需要考虑哪些因素呢

专家投票结果表明

年龄小于35岁

辅助化疗后仍

恢复绝经前激素水平

组织学分级3级

4个以上的淋巴结转移

多基因检测显示不良的预后

是我们应该考虑的因素

选择OFS + AI而非OFS + TAM时

应考虑哪些因素呢

投票结果包括

年龄小于35岁

辅助化疗后仍恢复

绝经前激素水平

组织学分级3级

4个以上的淋巴结转移

多基因检测显示不良预后

这些因素是我们选择

OFS + AI而不是OFS + TAM时

应考虑的因素

关于OFS的最佳持续时间

56.7%的专家

支持卵巢功能抑制的用药时间为5年

基于以上研究

2016年美国临床肿瘤学会

对激素受体阳性乳腺癌的

辅助内分泌治疗

临床实践指南进行了更新

更新后的指南推荐

对于高危患者应当在辅助内分泌治疗时

联合卵巢功能抑制

而低风险患者中则不应卵巢功能抑制

对于通常会被建议接受辅助化疗的

Ⅱ或Ⅲ期患者

应在内分泌治疗的同时

联合卵巢功能抑制

对于考虑辅助化疗的高复发风险的

Ⅰ期或者Ⅱ期患者

也可以考虑内分泌治疗时

联合卵巢功能抑制

对于不适于化疗的Ⅰ期患者

应当接受内分泌治疗

但不应接受卵巢功能抑制

对于肿瘤体积≤1 cm

且淋巴结阴性的患者

应当接受内分泌治疗

但不应接受卵巢功能抑制

推荐5年标准疗程

可以考虑将卵巢功能抑制

与他莫昔芬或AI联用

2018年中国临床肿瘤学会

乳腺癌专业委员会

乳腺癌临床实践指南建议

对于复发风险低的患者

包括淋巴结阴性

组织学分级一级

肿块小于2cm

无辅助化疗指征的患者

给与TAM 5年治疗已经足够

对于年轻患者

应综合考虑以下因素

包括组织学分级2-3级

淋巴结阳性1～3个

肿块大于2cm

或有辅助化疗指征

但是不愿意接受化疗的患者应给予卵巢功能抑制

联合他莫昔芬5年

而具有以下危险因素的患者

淋巴结大于等于4个

组织学分级3级的患者

应给予卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂

5年的治疗

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会在

中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识中

也指出对于低危患者给与5年TAM治疗即可

对于中高危患者应该给予OFS联合TAM或AIs

在2017版

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中给出了

乳腺癌复发风险分组的具体要点

我们也可以根据这个标准

对乳腺癌患者进行分组

从而决定具体的辅助内分泌治疗方案

另外在2017年的

圣安东尼奥乳腺癌大会上

研究者对SOFT 和TEXT的随访结果

进行了更新

经过中位时间8年的随访

SOFT研究达到了其主要终点

在全组人群中

与他莫昔芬相比

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

或依西美坦联合卵巢功能抑制

显著的提高了8年无病生存

p=0.009

对于研究的次要终点

与他莫昔芬相比

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

或依西美坦联合卵巢功能抑制

略微提高了8年的总生存

亚组分析发现

未接受过化疗的患者

他莫昔芬治疗远期复发风险很低

而前期接受过化疗的患者

与他莫昔芬相比

他莫昔芬联合卵巢功能抑制

或依西美坦联合卵巢功能抑制

略微提高了8年的总生存

SOFT &TEXT 联合分析9年的随访结果表明

E+OFS与T+OFS相比

显著提高了8年的无病生存率

对于研究的次要终点

与T+OFS相比

E+OFS显著提高了8年无乳腺癌复发

和无肿瘤远处转移

但两组患者的8年总生存率无差异

尽管目前辅助内分泌治疗有效降低了

激素受体阳性早期乳腺癌患者的复发和死亡风险

但仍有一部分人会复发

耐药是不可避免的问题

随着靶向药物的兴起

乳腺癌的靶向药物研究也在不断进行中

从基础领域来看

细胞周期紊乱在乳腺癌中非常常见

CDK4/6抑制剂用于乳腺癌的治疗

无论是在基础研究领域还是临床试验方面

均有大量的研究结果

和充足的循证医学证据

MONARCH-3 PALOMA-2 MONALEESA-2

这三个临床试验

均证实了CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂

一线治疗治疗 HR+HER2- 晚期乳腺癌

可以延长PFS 达10个月

基于上述研究

人们提出了能否在辅助内分泌治疗中

联合CDK4/6抑制剂

以进一步提高内分泌治疗的疗效

EarLEE-1是一项随机

双盲、安慰剂对照的

国际多中心临床3期研究

目的是观察

在高危人群辅助内分泌治疗的基础上

加入2年的 Ribociclib

是否能够进一步提高疗效

类似的是EarLEE-2研究

目的是观察在中危人群

辅助内分泌治疗中

加入2年的 Ribocicli

能否进一步提高疗效

PALLAS研究是观察在

辅助内分泌治疗中

加上2年的 Palbociclib

能否进一步提高疗效

目前这三个临床实验的结果尚未公布

如果这三个临床研究的结果是阳性结果

将可能对未来

乳腺癌内分泌治疗方案的选择

产生影响

好了

以上便是我对绝经以前

HR+乳腺癌辅助内分泌治疗

策略的介绍

今天的课程到此结束

谢谢大家