6.3.2 基因工程药物-赫赛汀-微生物可以为人类生产多种药物在线视频

同学们大家好

我们常说人吃五谷杂粮 哪有不生病的

生病了就要打针 吃药 看医生

医疗过程和每个人的生活密不可分

药物又是医疗过程必不可少的武器

今天我们就来认识一种非常著名的

通过基因工程手段生产的抗癌药物赫赛汀

赫赛汀又叫曲妥珠单抗

是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体

赫赛汀特异性地作用于

人表皮生长因子受体-2

简称为HER2的细胞外部位

是一种抗癌药物

癌症对于大家来说并不陌生

有人把癌症称为众病之王

全世界范围内无数的科学家和医疗工作者

从未停止过对癌症致病机理的研究

和抗癌药物的研发

赫赛汀就是一个非常成功的案例

我们刚才提到的HER2是一个原癌基因

医生们在临床研究中发现

有25%到30%原发性乳腺癌患者

和一部分胃癌患者的肿瘤细胞出现了

HER2的过度表达

这些蛋白质过多地出现在肿瘤细胞表面

一方面通过某些复杂的机理

促进了肿瘤的增殖和发展

另一方面也成为了肿瘤细胞

区别于正常细胞的一个特征

因此如果我们能有一种药物

可以特异性地识别并阻断肿瘤细胞表面

HER2的功能

甚至借此来杀灭肿瘤细胞

那么既可以控制和抑制肿瘤细胞的疯狂增殖

和恶性化过程

又不像传统的化疗药物那样

杀敌一千自损八百

所幸赫赛汀正是这样一种药物

学习过基础的免疫学知识我们都知道

HER2作为一种蛋白质

也就是免疫学上的抗原

我们可以用免疫动物的方法

来获得针对HER2的抗体

抗体的形态大致类似于字母Y

其中Y分叉的上部

也就是抗体结合抗原的部位

我们称为抗原结合部位或者抗体的Fab段

而抗体的另外一端也就是Y的底部

我们称为Fc段

当赫赛汀作为HER2的抗体进入到体内

通过它的Fab段特异性地识别

并且结合到肿瘤细胞表面的HER2上面时

就相当于对肿瘤细胞做了个一标记

之后我们免疫系统中重要的自然杀伤细胞

也就是NK细胞

就能够通过自身表面的Fc段受体

去识别并结合赫赛汀暴露在外的Fc段

之后启动程序杀灭肿瘤细胞

这个过程

就是免疫学上的抗体依赖的

细胞介导的细胞毒性作用

又称为ADCC效应

科学地给它一个定义的话

应该是指抗体的Fab段

结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位

然后Fc段与杀伤细胞

比如NK细胞、巨噬细胞等

表面的Fc受体结合

介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞

在赫赛汀的这个例子里

赫赛汀是抗体

而靶细胞就是我们需要杀灭的肿瘤细胞

当然了这个杀伤过程

少不了我们体内NK细胞的积极参与

然而赫赛汀的化学本质是蛋白质

是结构复杂的生物大分子

不能像小分子药物一样

通过化学合成的办法大量生产

我们该如何制备这样的药物呢

想必很多同学都知道单克隆抗体技术

我们可以用蛋白质去免疫小鼠

获取小鼠的活性免疫细胞

也就是能产生相应抗体的活化的B细胞

然后将这些B细胞与永生化的瘤细胞融合

之后进行大规模体外培养

获取大量的抗体蛋白

这种技术一方面保留了B细胞

能够产出特异抗体的能力

一方面又通过瘤细胞

赋予了B细胞无限增殖的特点

这就是单克隆抗体技术

通过这样的手段

我们可以利用动物细胞体系

来大量生产需要的某种抗体了

但是用小鼠的细胞体系产生的抗体

是小鼠的蛋白质

如果注射到人的体内

就会被人体的免疫系统识别然后降解

也就是说这样的药物可能刚进入人体

就被免疫系统破坏掉了

根本来不及发挥作用怎么办呢

这个时候就是我们的基因工程技术

大显身手的时候了

我们可以通过基因工程的技术

来改造小鼠抗体的编码基因

尽量地减少抗体中鼠源性的成分

提高人源性的成分

那么当这样被改造过的抗体

注射到人体内的时候

就能够顺利通过人体免疫系统的关卡

保质保量地到达作用部位

来帮助我们杀灭肿瘤细胞了

这里我们给大家展示了两种

人源化程度不同的抗体改造方式

基于这种操作手段

今天我们在临床上运用的赫赛汀

就是一种重组DNA衍生的

人源化的单克隆抗体

特异性地作用于HER2的细胞外部位

由悬浮培养于无菌培养基中的

中国仓鼠卵巢细胞CHO生产

这种抗体具有人源抗体的框架

同时也含有来自小鼠的

能够特异性识别HER2的抗原结合部位

从1982年关键靶点HER2的发现

到1998年在美国被批准上市

赫赛汀经历了16 年的研发历程

赫赛汀上市后立即横扫全球抗肿瘤药市场

并引发单抗药研发热潮

它在2012年的销售额突破60亿美元

并保持稳定增长多年

是全球最热销的药品之一

而根据真实故事改编的赫赛汀的研发历史

甚至被搬上了大荧幕

2008年上映的这部名为《生存证明》的电影

生动再现了美国肿瘤学家丹尼斯·斯拉蒙

研究过程的艰辛曲折

“希望创造奇迹”的信念贯穿影片始终

让人震撼与感动

疾病不仅仅是癌症

基因工程方法生产的救命药物

也不仅仅是赫赛汀

比如血友病

也是我们非常熟悉的一种血液疾病

这是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病

共同的特征是活性凝血活酶生成障碍

凝血时间延长

终身具有轻微创伤后出血倾向

重症患者没有明显外伤

也可“自发性”地出血

血友病患者中的80%

都属于缺乏凝血因子八的这种类型

是一种伴X隐性遗传病

女性传递男性发病

血友病的症状听起来很恐怖

但只需要注射足量的凝血八因子

血友病人就可以像正常人一样生活

也就是说八因子是治疗血友病的特效药

也是必须用药不管有多少风险

都应该使用否则就会有生命危险

那么怎样才能为血友病患者

提供充足的救命药凝血八因子呢

曾经凝血八因子完全依赖于从血液中提取

血液来源少

血制品的安全性又一直让人疑虑重重

而且无论国内国外

都发生过血友患者因为输注凝血八因子

而不幸感染乙肝 丙肝

甚至是艾滋病的事故

因此为广大血友病患者生产安全可靠的

凝血八因子成为了科学家研究攻关的方向

基因工程重组技术在凝血八因子的生产上

再立奇功

2007年第一个重组凝血八因子

拜耳公司研发的拜科奇在中国被批准上市

国内的制药企业也紧跟拜耳的步伐

2010年后多种国产的基因工程

重组凝血八因子进入临床使用

为我国的血友病患者提供了安全

高效 价优的治疗药品

1982年美国礼来公司

首先将重组人胰岛素投放市场

这是全球开发的

第一个基因工程重组药物

标志着基因重组技术在制药领域的应用

正式成为一个产业

30多年来蓬勃发展的基因工程制药

不仅给我们带来技术上的突破

还带来了难以估计的经济效益

我国于1989年研制出了第一个

拥有自主知识产权的重组干扰素a-1b

至今已有20多个品种获准上市

其质量与进口同类品种相当

而价格却仅为进口药的三分之一左右

随着我国生物技术的迅速发展

国产基因工程药物价格不断降低

必将进一步促进基因工程药物的临床应用