当前课程知识点：现代生物学导论 > 第八讲 重组DNA > 8.7 新药研发的基本过程 > 8.7 新药研发的基本过程
各位同学大家好
经常会有同学问我
老师，我们学好生命科学，除了做科研，以后还能从事哪些工作呢
其实这是一个很好的问题，很多同学都存在有这样的困惑
因此我觉得很有必要向大家解释一些生物医药产业方面的基础知识
尤其是新药研发的基本过程。
新药研发是生物医药产业中非常重要的部分
这也是与我们同学平时学习、科研相似度最高的工作
以抗癌药物研发为例，在1971年的时候，癌症生存期全球平均仅为1年
这个数字在2007年的时候已经提到5.8年
这主要得益于抗癌药物的研发
因为新药研发是医药产业竞争力的关键
一般占据医药产业高端价值链的企业都是拥有新药专利的企业
下面我们简单了解一下新药研发的基本过程
首先，我们要学习两个概念
1、新药（New Drugs）
是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物
根据《药品管理法实施条例》，它的定义：新药指未曾在中国境内上市销售的药品。
对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品
不属于新药，但纳入新药管理范畴，也就是说药品注册按照新药申请的程序申报
2、新药注册
指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请
对于上市药品改变剂型、改变给药途径
增加新适应症的药品注册也是按照新药申请的程序申报
新药经申请、检验、审评、生产现场检查合格后，CFDA审核发给新药证书
申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号
新药研发基本分为6大步
第一步药物靶点确认及新化合物实体的发现
2、临床前研究
3、研究新药申请
4、临床试验+临床前研究
5、新药申请（NDA）
6、上市及监测
第一步是药物靶点确认及新化合物实体的发现
药物靶点指的是药物在体内的作用结合位点，主要包括像受体、酶、离子通道，或者是核酸等生物大分子
目前发现作为药物靶点的总数大概500多个，其中受体蛋白是占绝大多数
针对肿瘤信号通路目前有很多分子靶向药物进入临床研究，比如Bcr-Abl抑制剂
这类药物主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）
目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼等多个药物
我国的江苏的豪森药业自主研发的氟马替尼也已进入临床研究阶段
2、新化合物实体的发现
新化合物实体，又叫先导化合物，是指各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物
一般有3种方式获得，第一种就是直接提取
在药物研发的早期阶段，从植物、动物或者微生物中直接提取是非常重要的手段。
例如紫杉醇，最早是从太平洋红豆杉中提取的
而一些疫苗、激素等提取自动物体内
也有从微生物代谢产物中提取的药物，如洛伐他汀
是从土曲霉素的发酵产物分离出来的一种胆固醇生物合成抑制剂
第二类是有机合成
主要包括：（1）化合物的分子设计，其次要对新化合物合成（3）体外活性筛选
不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，需要通过生物实验手段
在细胞水平筛选出有活性的先导化合物。
（4）特异性疾病动物模型的筛选。
3、分子改造
目前主要利用分子生物学、基因工程等技术，将目标分子就行改造
第二步 临床前研究
首先要进行化学合成
因为需要提供足量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究
小规模和大规模制剂制备，每一步要进行质量控制和验证。
2、生物学特性
所有先要做药理学方面的研究，因为细胞实验的结果和活体动物实验的结果会有差异
因此药理学特征需要在动物体内确定药物的安全性与有效性
主要包括“离体动物组织实验”与“整体动物实验”，动物包括啮齿动物和非啮齿动物
2、药物代谢（ADME）
主要通过收集和分析尿液、血液和粪便样品，对动物解剖后的组织和器官进行分析
主要包括：比较药物不同给药途径后的吸收速度和速率，选择最优的给药途径
当然还要研究药物在体内的分布速度、滞留部位、持续时间等一系列代谢过程。
（3）毒理学，主要包括以下几个环节
像急性毒性研究：主要确定不产生毒性的最大剂量等
亚急性和慢性毒性研究
还有慢性毒性研究，主要研究像“致癌性研究”、“生殖研究”等
还需要确定该化合物是否会引起基因突变或线粒体DNA的损伤
3 、处方前研究
处方前研究涉及到制剂学，包括药物辅料的选择等
比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂
有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂
有的化合物溶解性不好，这也可以通过改变制剂来部分解决这个问题
一般需要研究化合物的物化性质、溶解度、分配系数
溶解速率、物理形态、稳定性等，根据这些指标来拟定最初处方。
第三部分 研究新药申请
在完成前两个阶段后，就进入到了研究新药申请也就是IND阶段
需要准备临床研究方案并提交CFDA审核
主要工作就是对前期数据的整理和后期临床试验方案的设计
如果有同学不喜欢做实验又想从事新药研发，可以考虑从事这方面的工作
该环节主要包括两大块：1、递交申请也就是临床研究方案
2、CFDA审核，审核通过以后会发补、获得临床批件，一般获批的临床批件都具有较高的商业价值
第四部分 临床试验
进入这个阶段意味着前期发现的化合物，终于可以用到人身上进行试验了
即进入临床试验阶段，一般临床试验分为1期、2期和3期
1期临床试验，一般需要做20到100个病例
周期大概在几个月，主要目的是考验化合物的安全性，检测药物对人体有无急性毒副作用
2期临床试验，需要的病例数从100-300不等
周期从几个月到2年左右，除了检测药物的安全性外，主要考察药物的有效性
3期临床试验，需要的病例规模就很大了，基本要做到几百例到几千例
周期也从1年到4年不等，目的也更加全面，包括安全性、有效性和有效剂量
一般而言，进入到临床试验阶段，平均20个候选药物中
最终只有1个会最终被批准上市，所以这个比例是很低的
第五部分 新药申请NDA
在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品
这个部分包括以下几个环节
申请的接受
CFDA审核
工厂检查(GMP认证）
CFDA决定
第六部分 上市及监测
该部分主要是对药物上市后的监测
主要关注药物在大范围人群应用后的疗效，并对不良反应进行监测
该阶段还涉及到如药物配伍使用的研究，药物使用禁忌等
如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应
药物还会被监管部门强制要求下架
有的药物甚至才上市一年时间，由于4期临床评价不好而被迫下架。
新药研发历史上著名的例子就是沙利度胺（又名反应停）
它1953年首先由西德一家制药公司合成的
1956年进入临床并在市场销售，1957年获得西德专利
用作镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐等早孕反应
因为疗效较好，迅速在全球广泛使用
但是短短几年里，全球发生了以往及其罕见的上万例“海豹肢畸形儿”
也就是说这些婴儿没有手臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，所以称海豹畸形儿
后来科学家发现导致这种畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺
所以后来沙利度胺被禁止使用
上面我们简单介绍了新药研发的基本过程，可以看到
从最初靶点发现、化合物合成到完成动物实验，需要大概需要6-7年时间
临床试验大改需要6-7年时间
后续的新药申请平均约需要1.5年
而整个新药研发平均需要15年
而每个成功上市的新药背后都投入了大量的人力、资金和时间
每个新药都来之不易；但这些投入又是非常值得的
因为每个新药成功上市不仅能带来巨大的经济利益
更重要的是它能缓解甚至治愈病人的病痛，这是非常有价值的事情
随着生命科学的发展，研究方法的提高
新药研发的效率也越来越高，希望能看到同学们中有人能参与新药研发工作
甚至有一批新药出自我们同学之手，我非常期待这一天的到来
-1.1 生物学的基本主题
-1.2 科学方法
--1.2 科学方法
-1.3 如何正确地评价科学结果
-1.4 施一公老师和不同院系本科生座谈（上）
-1.5 施一公老师和不同院系本科生座谈（下）
-课前小短片
--课前短片
-2.1 元素和化学键
-2.2 水和生命
--2.2 水和生命
-2.3 碳和生命的分子多样性
-2.4 大生物分子
-2.5 营养以及身体健康
-第二讲小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-3.1 细胞的结构和功能
-3.2 细胞膜和跨膜运输
-3.3 细胞间交流
-3.4 细胞分裂和细胞周期
-3.5 癌症与细胞分裂
-第三讲小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-4.1 热动力学和代谢
-4.2 自由能和代谢
-4.3 ATP的工作原理
-4.4 活化能和酶
-4.5 酶的反应特性和酶的调控
-4.6 细胞呼吸
--4.6 细胞呼吸
-4.7 光合作用
--4.7 光合作用
-第四讲小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-5.1 减数分裂和生命周期
-5.2 孟德尔遗传学
-5.3 孟德尔遗传学的延伸
-5.4 基因连锁和染色体互换
-5.5 伴性遗传
--5.5 伴性遗传
-5.6 非孟德尔遗传
-5.7 人类遗传学疾病及诊断
-第五讲小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-6.1 DNA是遗传物质
-6.2 DNA结构和染色体结构
-6.3 DNA的复制
-6.4 DNA的突变、损伤和修复
-6.5 DNA重组
-第六讲 遗传的分子基础--第六讲小测验
-课前小短片
--课前小短片
-7.1 基因表达综述
-7.2 基因表达的具体步骤
-7.3 突变和表型
-7.4 基因表达调控的特点
-7.5 原核生物的基因表达调控
-7.6 真核生物的基因表达调控
-7.7 表观遗传
--7.7 表观遗传
-第七节小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-8.1 重组DNA
-8.2 电泳技术、PCR和DNA测序
-8.3 转基因动物、克隆动物和干细胞研究
-8.4 转基因植物
-8.5 DNA技术的应用
-8.6 生物的信息时代
-8.7 新药研发的基本过程
-第八章小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-9.1 演化理论的介绍
-9.2 演化的证据
-9.3 Hardy-Weinberg定律
-9.4 改变种群中等位基因频率的机制
-9.5 自然选择
--9.5 自然选择
-9.6 物种的形成
-9.7 地球上生命的历史
-第九章小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-10.1 动物的结构与功能
-10.2 反馈调节
-10.3 植物的结构和生长
-10.4 植物的营养和运输
-第十讲小测验--作业
-课前小短片
--课前小短片
-11.1 病原体
--11.1 病原体
-11.2 免疫系统介绍
-11.3 先天性免疫
-11.4 适应性免疫中的受体识别
-11.5 体液免疫和细胞免疫
-11.6 免疫系统疾病
-11.7 免疫知识的应用
-第十一讲 免疫系统--第十一讲小测验
-12.1 神经元的结构和功能
-12.2 静息电位和动作电位
-12.3 突触传导和神经递质
-12.4 神经系统的组成
-12.5 脑的结构和功能
-12.6 神经系统疾病
-第十二章小测验--作业
-13.1 激素的介绍
-13.2 内分泌系统
-13.3 动物的生殖---配子的形成
-13.4 动物的生殖---激素调节动物生殖
-13.5 动物的生殖---胚胎在子宫中的发育
-13.6 动物发育(1)
-13.7 动物发育(2)
-13.8 动物发育(3)
-第十三讲小测验--作业
-14.1 生态学的基本内容
-14.2 种群生态学
-14.3 种群间的相互作用
-14.4 生态系统
-14.5 生态系统中的物质循环
-14.6 生物多样性和物种
