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刚刚我们讲述了中医肿瘤学的发展简史

下面我们进入西医肿瘤学发展史中

基础肿瘤学发展部分的介绍

在这里呢我们也将分为四个时期

首先是古典时期

埃及在公元前1500年

不仅对肿瘤有了明确的描绘

还开始用了砷化物油膏等

对有溃疡的肿瘤进行治疗

生活于公元前460到370年的希波克拉底

对肿瘤也有了比较明确的认识

而恶性肿瘤与螃蟹同为一词

这是公元150年的罗马皇帝御医盖伦提出

他在描述乳腺癌时

发现癌性淋巴管炎的形状很像螃蟹

就用crab

给这类疾病予以命名

并演变到了今天英文的cancer

第二个阶段 进入了器官的水平阶段

随着文艺复兴时代的到来

曾经停滞的医学开始了蓬勃的发展

肿瘤学也很快进入了医学家的视野

尤其是解剖学的发展

为人们认识和外科手段的治疗

奠定了坚实的基础

1543年

安德烈维萨里在他的著作《人体结构》中

描述了关于肿瘤的相关概念

并且在同时期的医生中已经开始有人

试图用不同的方法尝试肿瘤的治疗

第三个阶段应该说是细胞水平时代

这个阶段 主要的代表性的人物和事件

是荷兰显微镜学家列文·虎克

他发明了显微镜

使人们观察到了微生物

英国博物学家罗伯特·胡克

他也改进了显微镜

进而发现了细胞

著有《纤维术》这样的著作

显微镜的出现让细胞水平的观察得以实现

德国病理学家魏尔啸认为

细胞结构改变和功能的障碍

是肿瘤疾病的基础

因而首创了细胞病理学学科

进一步克服了唯心论对医学的影响

第四个阶段

进入了近现代肿瘤的研究进展阶段

这个阶段呢肿瘤生物学的研究

取得了实足的进展

有很多里程碑式的研究出现

让我们来逐一介绍

首先呢第一个里程碑式的研究

是1889年种子与土壤的假说

这个假说主要源于西方伦敦医院

和皇家医院的一个助理外科医生

Stephen Paget发表了一篇文章

详细分析了

引起癌症转移的种子和土壤的假说

就是想说癌细胞

它是通过血液和淋巴可以播种到其他组织

并能使周围的细胞癌症化

虽然这个理论被忽视了很多年

但是1980年新的实验让这个理论繁荣起来

这个理论提示了肿瘤的转移机制

第二个代表性的进展是1890年

提出了肿瘤是遗传性疾病的说法

癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石

1890年 David von Hansemann

详细描述了

13个不同腺癌样本的有丝分裂相

发现每个样本都存在异常分裂

于是推断这些异常的细胞分裂

是癌症细胞中

染色质内含物质或多或少的原因

在后来的研究中

这个结论得到了进一步的落实

1909年 Paul Ehrlich提出了

免疫系统可以抑制肿瘤的说法

为人们对肿瘤的免疫监视

提供了系统的研究

并为后期人们发现

诸如肿瘤的免疫逃逸机制

免疫反应疫苗等提供了理论依据

到了1910年

逆转录病毒的研究使癌症领域

得到了许多重要的发现

Peyton Rous公认是该领域之父

他的突破性工作始于1910年

Peyton Rous在一个母鸡上

发现了一个梭形细胞肉瘤

并鉴定出了RSV病毒

那么Rous呢因此荣获了诺贝尔奖

这项突破性工作也为病毒与肿瘤的关系

提供了基础

到了1915年

科学家的研究发现

激素与癌症的关系密切相关

他们通过对黄体酮

和癌症的关系的研究发现

如果激素水平过高过低

可以影响到癌症的发生

也因此在1992年出现了

第一种抗激素的肿瘤治疗药物

肿瘤干细胞的提出

是1937年重要的典型事件

通过对实体瘤干细胞的分离

使研究者们更加坚信

癌症治疗的靶向

不是肿瘤细胞的混合群落

而是少数具有自我更新能力的肿瘤干细胞

直至1939年

Gordon和他的同事

在研究肿瘤周围的血管时发现

其实肿瘤可能会产生一种

血管生长的刺激物质

到了1945年

研究表明血供不足的情况下

肿瘤不能有效的生长

于是

因此可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤

多年之后呢

科学家们鉴定出血管内皮生长因子

即为VEGF

到了2004年

出现了针对血管内皮生长因子靶向治疗的

贝伐单抗等相关的药物

20世纪的前半个时期

香烟制造业发展迅速

男性的肺癌发病率逐渐的增长

于是科学家们开始关注

吸烟和肿瘤的关系

经过大量的研究表明

多数的肺癌是由吸烟造成的

于是在关注吸烟与肿瘤的关系过程中

肿瘤流行病学的研究进入了人们的视野

到了1953年里程碑的进展

是二次突变假说的出现

这个假说主要是想告诉我们

遗传性肿瘤家族连续传递的时候

是因为已经携带了一个生殖细胞器的突变

此时若在体细胞内

再发生一次体细胞的突变

即产生肿瘤

二次突变的假说

也因此说明了为什么

具有遗传性肿瘤家族病史的人

比普通的人更易患病的原因

1960年

在慢性骨髓性白血病的病人癌细胞中

发现了一个异常的染色体

9号染色体和22号染色体发生易位

那么出现了一个叫做

费城染色体的特殊染色体

这个费城染色体的出现

对于慢粒的诊断有特殊的诊断意义

也因此奠定了1960年

染色体易位在肿瘤中的一个重要性

20世纪七八十年代

癌基因是肿瘤研究的主流

科学家们认为突变是引起肿瘤的原因

当时二次突变学说特别受欢迎

很少关注突变的实质

这时Henru Harris及其同事

开始用细胞融合研究癌基因理论的漏洞

他们发现了实际上在肿瘤发生时

存在着一种等位基因的失活

那么他们称为该基因为肿瘤抑制基因

就是说在肿瘤发生的时候

肿瘤抑制基因的失活

也是肿瘤发生的一个重要的步骤

这一段时间肿瘤的研究取得了迅速的进展

1972年 细胞凋亡现象的发现

对于肿瘤的研究又起到了进一步的推进作用

凋亡呢 科学家们认为它不同于坏死

是一种程序性的死亡

而且在后续的研究中

科学家们发现BCL2 ABL等抑制凋亡

而肿瘤抑制基因P53可以诱导凋亡

因为凋亡的出现

它可以有效地抑制肿瘤的发生

但是如果促进凋亡的基因

和抑制凋亡的基因

发生了突变或异常

那么就有可能发生肿瘤

到了1975年

科学家们发现

肿瘤的进一步的发展是需要一定的微环境

肿瘤微环境

即肿瘤细胞产生和生活的内环境

其中不仅包括了肿瘤细胞本身

还有其周围的成纤维细胞

免疫和炎性细胞

胶质细胞等各种细胞

同时也包括附近区域内的细胞间质

微血管以及浸润在其中的生物分子

第二年 科学家们进一步发现

肿瘤的发生发展

实际上是一个克隆的演变

和多步骤发生的过程

1976年的时候

科学家们从健康脊椎动物的基因组中

发现了与病毒癌基因相似的基因

他们将这些基因称之为癌基因

那么1978年进一步的研究显示

癌基因编码蛋白调控细胞的生长

1979年

Robert Weinberg和Geoffrey Cooper

在转基因实验中发现了ras基因

他们用从人肿瘤中提取的DNA

转染培养小处成纤维细胞

成功地诱发其转化

证明了人的肿瘤细胞中含有细胞癌基因

这也是第一次在人癌中发现

有生物学活性的细胞癌基因

Weinberg和他的同事

进一步的对RAS和MYC

两个癌基因进行研究

他们发现这些癌基因的各种分子

可以发生相互的作用

共同的影响肿瘤的发展

1983年 DNA甲基化的发现

促进了肿瘤表观遗传学的研究进展

区别于传统的遗传学

表观遗传学是指

在没有细胞核DNA序列改变的情况下

基因功能的可逆的可遗传的改变

这些改变包括DNA的修饰

如甲基化

组蛋白的各种修饰

如甲基化 乙酰化 泛素化修饰等等

肿瘤研究发现

癌基因的去甲基化

和抑癌基因的甲基化状态

可导致癌基因激活 抑癌基因的失活

进而发生肿瘤

我们都知道细胞周期

是一个细胞正常分裂的这样的一个时间

那么在细胞周期的过程中

人们研究发现它存在着

适当的DNA的损伤检测点

如果细胞受损伤的时候

那么P53等基因会在及时地

在损伤检测点阻止细胞

进行DNA的进一步复制

使细胞阻滞在该阶段

这样的话就会阻滞肿瘤的发生

但是如果发生了P53等基因的突变

或者是DNA损伤检测点的影响

那么就会导致了肿瘤的发生

随着人们的研究发现

大家越来越清楚地意识到

肿瘤的遗传基础较为常见

很多疾病有着肿瘤的遗传家族史

那么在90年代以前呢

5%~10%的乳腺癌和结肠癌

具有这个家族史的聚集性

人们还不知道这个是环境性的疾病

还是单基因病或者是多基因病

但是在1990年的研究中

一个重要的进展是科学家们

在染色体上找到了

与乳腺癌和结肠癌相关的基因

也就是MSH-2和MLH-1

与非息肉性结肠癌密切相关

而BRCA-1和BRCA-2

与乳腺癌密切相关

著名的影星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）

她在这个基因测序中发现了BRCA -1阳性

也因此作出了预防性的乳腺切除的手术

正是考虑到肿瘤易感性的

这样的一个遗传学的理论基础

到了1990年

科学家们对实体瘤染色体不平衡的研究

发现DNA损伤小到单个碱基的错配

大到不平衡的易位

这些水平的遗传的不稳定性

都可能会导致癌基因和染色体的畸变

进而加速肿瘤的发生

那么这个也是肿瘤遗传不稳定性机制的

观点的提出

这张图上大家可以看出来

这是两个疾病谱

绿色的呢代表的是急粒

也就是急性粒细胞性白血病

红色的呢是急淋

也就是急性淋巴细胞性白血病

科学家们后来研究发现

对于不同的白血病

他们的肿瘤可能会表达不同形式的基因表达谱

于是1999年肿瘤谱这样的一个观点提出

通过对于疾病不同的肿瘤谱的表达

可以更好地去区分疾病的不同

进而采取不同的化疗方式

20世纪70年代末

一种名为靶向治疗的新方法初露端倪

科学家们这时早已经发现信号通路

与肿瘤的研究密切相关

那么在这个信号通路的过程中

酪氨酸激酶它的激活

会影响到肿瘤的进一步的发生发展

因此科学家们针对酪氨酸激酶

所生产的酪氨酸激酶抑制剂

会有针对性的抑制肿瘤的发生

那么第一个药物酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼

也就是老百姓所熟知的格列卫

获批用于治疗慢性粒细胞性白血病

取得了革命性的进展

那么不久后

其他的各种靶向药物也陆续的获批

开启了肿瘤靶向治疗的新时代

2011年FDA批准了伊普利姆玛

用于治疗转移性黑色素瘤

那么这种药物呢是一种可以靶向蛋白受体

CTLA-4的单克隆抗体

而CTLA-4对免疫系统具有抑制作用

到了2012年

用靶向PD-1的抗体治疗肺癌肾癌

和黑色素瘤都取得了持久的缓解

科学家们因此宣称

癌症免疫疗法是2013年的年度重大突破

2018年诺贝尔生理学医学奖

颁给了美国免疫学家詹姆斯阿利森

和日本生物学家本庶佑Tasuku Honjo

以表彰他们发现负性免疫调节

治疗癌症的疗法中所作出的贡献

截至目前

全球两款PD-1的抗体均已在中国上市

而这一重磅疗法荣获了诺贝尔医学奖

再次证明了基础医学科学的研究

对于临床的贡献

我国癌症患者也通过PD-1的抗体药物

正式步入了癌症免疫治疗的时代

2018年肿瘤免疫治疗在路上

好

那么截至目前呢

我们对于基础肿瘤学的发展

从最初的种子与土壤的发现

到后期的病毒与肿瘤

血管与肿瘤

肿瘤的微环境

肿瘤的多步骤发生

癌基因抑癌基因

凋亡与肿瘤

到后来的靶向治疗

免疫治疗

我们一步一步地看到了过去百多年来

基础肿瘤学所取得的进展