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这里面还要提到另外一个概念

就是非遗传的突变

这些物质呢同样会导致癌症的发生

首先我们当然知道DNA诱变剂

比如说这里面列的这些物质

都能够导致DNA的突变

它当然是致癌的最首要的原因

但是有另外一类物质

比如说这里我们举的另外一个物质叫TPA

它其实是促进皮肤癌发生的一个重要的促进剂

但它促进的原因呢

并不是因为它产生了DNA的突变

而是因为它促进了炎症反应

并帮助呢细胞产生增生

有一个什么样的实验来验证这个呢

在小鼠的皮肤表面呢

我们涂上刚才说的DNA突变剂

这里面用的是DMBA涂上之后呢

三个月之后

我们去看这个皮肤发生了什么

其实它并没有发生癌变

但是另外一方面呢

如果我们用刚刚所说的TPA这个物质

其实他也不会导致任何的变化

但是涂抹了一次DMBA之后

再多次涂抹TPA

那么这个皮肤表面

在三个月之后就会产生一个肉瘤

而如果你把这两个物质涂抹在两个不同的地方

其实是并没有叠加效应的

当这个肉瘤生长起来之后呢

如果你停止任何东西的涂抹呢

这个肉瘤都不会再进一步增生

反而它会消失掉

但是如果你把DMBA涂抹完

再涂抹TPA之后

再同时一直持续性涂抹TPA的话

它仍然会保持一个肉瘤的状况

而如果除了DMBA再加上TPA之后

再涂抹一次DMBA

那么这个肉瘤就会长成真正的皮肤癌

这里面想说的是它发生了什么事件呢

其实是这样的

就第一次涂抹DMBA的时候

因为它作为一个DNA突变剂

它会随机的在其中的一些细胞中

产生Ras的突变

这个突变会帮助这些细胞产生大量的增生

但是如果你没有把这些增生固定下来

也就是你没有涂抹TPA的话

它就会消失

但是如果你加上很多的TPA的涂抹

这些细胞群体会被大量的增生和复制

于是呢就会长出一个肉瘤

如果在此基础之上呢

你再加一次DNA的突变

也就是DMBA的涂抹之后呢

它会产生另外一个新的突变

就是P53蛋白突变

最终会产生真正的皮肤癌的产生

于是我们就知道呢有一些细胞的毒剂

和有丝分裂的促进剂呢

其实也是可以促进人类肿瘤的发生的

这里面我们可以举几个例子

第一个例子呢就是细胞毒剂对肿瘤促进作用

比如说我们都知道

抽烟和喝酒都不是特别好的事情

但是当我们把抽烟和喝酒加在一起的时候呢

这两个东西同时的使用

可以使头颈部的肿瘤癌症发生的概率

增加一百倍

这里面一个可能的原因呢

是因为香烟里面的物质

作为一个DNA的突变剂产生突变之后呢

喝的一些烈性的酒

包括蒸馏酒和我们常见的一些白酒呢

它会产生一个口腔内的脱水作用

会让这些细胞迅速的发生死亡

从而呢有一些新的细胞

去替换这些死亡的细胞

于是呢会产生大量的增生过程

这两个过程的叠加呢

会帮助固定以前产生的那些突变

于是呢这些癌症的发生概率呢

可以增加到一百倍左右

那么还有一个比较特殊的例子呢

是一个嗜中性粒细胞的一个特异性的蛋白

在这个人群中发生了突变

突变之后的结果是什么呢

这些中性粒细胞在这人群之中呢是完全缺失的

于是呢他就导致的结果是

造血干细胞认为没有足够的中性粒细胞

于是它尽可能的去多往这个方向去增殖和分化

产生的最终结果呢

就是这些细胞过度分化

过度生长

于是产生了急性骨髓性白血病

此外呢还有一些有丝分裂剂

包括常见的激素

雌性激素 黄体酮和睾酮之类的物质

如果在环境之中大量存在

被人体所接触到

是有可能能够帮助肿瘤的形成的

那么另外呢有一些慢性的炎症呢

其实也能够促进肿瘤的发生

我们刚刚之前也其实说了一个物质

就是TPA这个物质

它能够在小鼠身上产生炎症反应

帮助DMBA和TPA的组合产生小鼠的皮肤癌

那么还有一个小鼠的敲除模型

也验证了这样的结果

就是我们在小鼠身上敲除了TGF-β受体之后呢

我们去看这个小鼠

小鼠的肠道最初在无菌情况下是正常

但是当我们加了一些细菌感染

比如说用幽门螺杆菌去感染这些肠道之后呢

这个组织里面会很快的产生腺瘤和肿瘤组织

此外在中国的人群之中呢

还有其他的一些特别的感染

都可能导致肿瘤的发生

第一个例子呢

就是比如说我们常见的胃溃疡

是由幽门螺杆菌感染所导致的

如果有这样的感染的话

那这些人群和胃癌的比例呢

会比普通的人群高5到6倍

此外呢我们中国人群之中

有大量的乙肝和丙肝肝炎的病人

把这些病人最终得肝癌的概率

也是比普通人群高非常多

这张图显示的是慢性的HBV也是乙肝

和HCV也就是丙肝感染期间呢

这里面有非常多的淋巴细胞

就是一些非常小的细胞

浸润到整个的肝脏组织之中

增加了炎症

而这些病人呢最终得癌症的概率

我们刚刚也说了其实是非常高的

此外我们稍微总结了一下

常见的慢性炎症对中国人群的影响

第一我们就刚刚说的慢性的HBV HCV的感染

其实HBV和HCV之中呢

没有携带有致癌的基因

所以主要的原因可能还是因为

慢性炎症最终对癌症的影响

第二个因素呢

就是幽门螺杆菌与大部分中国人的胃癌

或者是胃粘膜相关的淋巴组织

有非常显著的相关性

他们会造成胃溃疡

最终呢可以导致胃癌的发生

我们要特别提出来的是由这些幽门螺杆菌

所产生的胃溃疡呢

其实是一个完全可以治愈的疾病

第三个呢就是人类的乳头瘤病毒

也就是HPV

当然现在大家都知道已经有不同价次的

比如说HPV的二价 四价

或者是六价之类的疫苗呢

都已经被用于预防宫颈癌的发生

此外中国人群中还有另外一类叫Epstein-Barr

这个在大部分人群中比较少见

但是在福建广东等地呢感染率相对比较高

它会产生的后果呢是产生鼻咽癌

此外

在2017年这篇文章里面呢

提到了各种不同的因素对肿瘤发生的影响

总结一下这篇文章中提出的观点就是

其实在正常的人群之中有遗传

或者是遗传性突变所导致的癌症

占比其实是比较低的

大概只有5%左右

而真正的环境因素

也就是环境中所产生的致癌的因素呢

大概能占到20%到35%左右

而真正的让人产生癌症的最主要的原因

还是我们自身的细胞分裂过程中随机的突变

这种占的比例可能到60%到65%左右

此外呢我们知道呢

有一些长期的临床研究表明呢

抗炎症的药物

比如说阿司匹林和舒磷酸等非甾体抗炎药呢

其实具有降低人类各种癌症发病率的作用

这里面的原理呢

主要可能是因为在炎症发生过程中

产生的一个中间的产物

叫PGE2

其实是一个比较强的致癌物质

而PGE2能够产生很多的促进细胞生长的作用

或者是抑制细胞凋亡的作用

这里面显示的是

如果我们把其中的一个产生过程中

比较重要的酶叫COX-2

这个酶抑制之后

我们能够观察一下肿瘤发生或者是发展中

细胞生长和凋亡的一些关键的因子所产生的变化

比如说这里所展示出来的

是一个所谓的叫tunel assay的实验

表现出来的是呢

这些细胞到底有没有发生凋亡

就是你能够看到当把COX-2抑制之后呢

会有更多的细胞发生细胞的凋亡

同时呢另外一个染色呢叫PCNA染色

这个染色表现出来的细胞是否处于生长的状况

能够看到的呢是如果把COX-2抑制之后呢

从大量的细胞生长增殖的状况

变成只有非常少的细胞

仍然处于增殖的状态

那我们稍微总结一下

在细胞之中到底有哪些信号控制的

肿瘤的生长和发生

归纳一下呢

大概有以下的四个重要的信号

比如说让细胞能够产生快速增长的一些信号

让细胞抑制细胞生长的一些信号

然后呢还有一些细胞生存的信号

此外呢还有能够促进细胞产生

浸润和转移能力的一些信号

当然还有另外一个独特的信号

就是P53蛋白

这个蛋白几乎控制着其中的每一个过程

和每一个刚才说的四个信号的通路

都有一定的相互作用

此外呢它还控制着DNA修复过程

以及对周围营养的识别状况

所以P53蛋白呢其实也是一个非常重要的

在肿瘤里起作用的蛋白

那我们稍微总结一下这个章节里说的内容呢

我们说肿瘤其实是一个非常多步发生的过程

事实上呢没有任何一个单一的事件

可以将一个完完全全正常的细胞

转化成为肿瘤细胞

那么近几十年来临床上

已经可以检测到的癌症研究呢

也确实验证了这个观点

比如说我们说的结直肠癌的模型

非常明确的告诉你

在每一步过程中有哪些基因是产生突变的

它会产生什么样的细胞的状态

以及最后肿瘤会发生到什么阶段

另外一个观点呢就是人类的细胞

相比于鼠细胞来说

其实是很难转化

这一点上呢

其实要考虑的是因为我们在做实验过程中

大部分的模型都是用小鼠来做实验的

所以我们要考虑到人和鼠的细胞的差异性

这样的话我们在解释我们的实验结果的时候

要更加的小心

此外呢我们还说了一些

就是肿瘤它的起始因子和肿瘤的促进因子

也就是并不是所有的能够促进肿瘤生长的

一些因子都一定要产生DNA的突变

它也可能是促进细胞生长或者是产生炎症的

当然最后我们还特意性的提到了

在炎症之中能够促进肿瘤发生的

一个特异性的分子叫PGE2

这节课的内容呢我们就说到这里