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同学们好

本节我们介绍细胞周期与肿瘤

细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一

是个体生长发育的基础

是生物体世代延续的保证

上一节我们提到过

肿瘤细胞与正常细胞增殖

最主要的区别在于

是否受机体的调控

是否能无限地生长

那么常见的影响肿瘤生长过程的

调控机制有哪些

我们考虑到与细胞周期的调控机制

细胞凋亡的调控机制

生长因子与生长因子的受体

肿瘤血管形成等等

很多的因素都会影响到肿瘤生长过程的调控

生长因子与生长的因子的受体

与癌基因有密切的关系

在以往的章节中我们有提过

细胞凋亡

我们也在凋亡与肿瘤的章节中有讲过

在本节中我们将主要介绍细胞周期与肿瘤

另外还有肿瘤血管形成对于肿瘤形成的影响

首先我们来讲细胞周期

细胞周期是细胞生命活动的基本过程

是指从细胞分裂结束开始

到下一次细胞分裂 结束为止的过程

细胞周期主要有两个事件

DNA合成和细胞分裂

在这一过程中

细胞的遗传物质DNA经过复制

平均分配到两个子细胞中

细胞周期主要分为间期和有丝分裂期两个时相

间期又分为DNA合成前期

即G1期

合成期 S期

和合成后期G2期

有丝分裂期又分为前期

中期 后期及末期

在前期主要是染色体凝集

中心粒移向两极 核仁解体

核膜消失

在中期 纺锤体形成染色体排列于期间

到了后期姐妹染色体分开并移向两极

到了末期 子核形成 细胞分裂

2001年Leland Hartwell

Paul nurse和Tim hunt

因成功地揭示了细胞周期分子机制

而共同获得第一百届诺贝尔生理学及医学奖

标志着细胞周期的研究已获得全世界的认同

为细胞周期与肿瘤的研究奠定了基础

细胞周期主要受以下的三个因素调控

周期蛋白cyclins

它是一类呈细胞周期特异性

或是一类呈细胞周期特异性或时相性表达

累积或分解的蛋白质

它与周期素依赖性激酶

共同影响细胞周期的运行

第二个因素

细胞周期蛋白依赖性激酶

CDK cyclin-dependent kinase

它主要是在细胞周期调控中

起作用的蛋白激酶

在细胞周期内特定的时间激活

通过相对应的底物磷酸化

驱使细胞完成细胞周期

第三种

是细胞周期依赖性蛋白激酶的抑制物

CKIs cyclin-dependent kinase inhibitor

顾名思义它主要是蛋白激酶的抑制物

在这三个调控因素中

CDK是细胞周期调控的核心

主导周期的启动 进行和结束

Cyclin周期蛋白对CDK有正性调节作用

CKI则起负性调节作用

每种周期蛋白能结合至少一种CDK

每种cyclin会负责其中特定的一部分

相继发挥相应的作用

周期蛋白CDK的异常表达

或者是CDK抑制因子的缺失等等

都将使细胞周期发生紊乱

细胞增殖失控

最终发生癌变

CDK和周期蛋白复合物

通过使关键的靶蛋白磷酸化

促使细胞进入分裂周期

每一种周期蛋白至少结合一种CDK

发挥作用后其表达水平下降

然后另一种周期蛋白继续维持细胞的周期

本表列出了一些主要的CDK

与cyclin的结合

并列出了两者作用的时间及其作用的特点

比如说cyclinA和CDK1的复合物

主要是在G2期发生作用

其特点是促进G2期向M期的转化

细胞周期调控中检测点发挥着重要的作用

检测点是指细胞周期中

一套保证DNA复制

和染色体分配质量的检查机制

它是一类负反馈的调节机制

当细胞周期进程中出现异常事件

如DNA损伤或者DNA复制受阻时

这类调解机制就被激活

可以及时的中断细胞周期的运行

待细胞修复或者障碍排除之后

细胞周期可以恢复正常的运转

细胞周期调控检测点的作用

主要是构成了DNA修复的完整原件

通过延缓细胞周期的进展

为DNA复制前的修复基因组的复制

有丝分裂及基因组的分离

提供更多的时间

检测点功能的丢失或减弱

可以降低DNA复制效率

增加和诱导基因突变及染色体畸形的发生

在某些遗传性癌症和细胞转化的早期

已经观察到检测点调控缺失

后者可能导致遗传失稳态

促使向新生物的转化

根据在细胞周期中的时间顺序

细胞周期调控检测点

主要分为以下几类

G期检测点

在酵母中它又称start点

在哺乳动物中

又称restriction point限制点

就是我们俗称的R点

该检验点它控制细胞

由G1期进入DNA合成期

主要检验DNA是否损伤

细胞外的环境是否适宜

细胞的体积是否足够大

S期的检验点

主要是检验DNA复制是否完成

G2期的检验点

是决定细胞一分为二的控制点

主要是检验DNA复制的情况

DNA是否损伤

细胞体积是否足够大

纺锤体检验点

它是检验着丝点与纺锤体的正确连接

检测点的功能

主要是通过探测损伤

制动这个周期的过程

DNA修复等

最终决定细胞的命运是死亡分化

还是恢复分裂

细胞周期通过细胞周期检测点

以保证细胞复制的忠实性

下面我们来介绍细胞周期调控的机制

这里主要包括

细胞周期的驱动机制和监控机制

所谓细胞周期的驱动机制

是指细胞周期能否启动

进行细胞增殖

主要的调控点

在G1期 即限制点”R点

它决定细胞是否通过G1期进入合成期

人类细胞是否能够通过R点进入细胞周期

主要受生长因子调控

只要有相应的生长因子

细胞就能通过R点依次完成

G1 S G2和M期

如果在G1期缺乏生长因子

细胞周期运行将停止在R点

细胞进入G0期 即静止期

细胞周期通过细胞内固有的监控机制检测点

以保证细胞复制的忠实性

监控机制主要是包括DNA损伤的检测点

和时相次序检测点

在DNA损伤检测点主要以G1期检测点为主

通过P53途径来监控

那么在G2期的检测点

主要是通过Cdc25途径来监控

时相次序检测点

主要是起保护DNA复制

和染色体分配的轮流完成的作用

包括两个调控过程

S期启动的调控

主要控制DNA的复制

还有有丝分裂后期的调控

该图展示了细胞周期

在不同检测点的调控通路

比如像P53cd Cdc25调控通路

还有纺锤体组装的检测点

和染色体分离的检测点

每个部位每个时期都会有不同的调控通路

下面我们来说说肿瘤和细胞周期的关系

肿瘤的发生发展都汇集到一个共同的环节

那就是细胞周期机制的破坏

我们说肿瘤是一类细胞周期的疾病

因为所有的癌基因抑癌基因的功能效应

都与细胞周期机制的调控有关

许多的癌基因抑癌基因

直接参与细胞周期的调控

或者它本身就是细胞周期的一种调控成分

癌基因抑癌基因的突变

会导致细胞周期的失控

包括周期的启动运行和终止的异常

使细胞获得增殖过多凋亡过少

为主要形式的失控性生长特征

在肿瘤细胞中它的调控机制被破坏

那么主要展现为以下两个方面

细胞周期驱动机制的破坏

它主要是细胞周期检测点功能减弱

突变基因累积

驱动机制被破坏

进而导致细胞失控性生长

第二个是细胞周期监控机制的破坏

那么在这里检测点的任何一个部分出了问题

都会造成细胞遗传的不稳定性

如ATM基因突变

就不能够发现DNA损伤

P53突变

它发现了DNA损伤之后

它不能够及时的阻止细胞周期

如果是MLH1突变就会影响

DNA修复错配修复

如果是BCL2的突变就会影响到

细胞下一步的决定的错误

所有这些检验点的突变

如果是DNA监控机制的破坏

就会导致染色体重排

基因缺失 扩增 易位等问题的出现

如果是纺锤体监控机制的破坏

则导致有丝分裂过程中染色体不能分开

子代细胞中染色体丢失

或者是增加会出现异倍体

这些过程都会导致细胞的异常分裂

染色体遗传不稳定性的出现

细胞失控性的生长

细胞异常的分裂

以上就会导致肿瘤的发生

以上我们介绍了细胞周期与肿瘤发生的关系

谢谢同学们