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在本章我们将以消化系统常见的肿瘤肠癌为例

介绍肠癌的流行病学

肠癌的发生发展

可能的生物学机制

还将介绍常见的肠癌病理分型与临床症状

主要的诊断方法以及现有的治疗手段

最后我们将介绍肠癌潜在的生物学治疗前沿进展

希望通过本章节的学习

同学们能够把肠癌的生物学最新的研究进展

与临床疾病密切地结合起来

肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一

通常我们所说的肠癌主要是指结直肠癌

从2017年我国城市癌症最新数据报告显示

我国肠癌的发病率位于恶性肿瘤的第三位

位于恶性肿瘤致死原因的第五位

在消化系统的恶性肿瘤中

其发病率和病死率仅次于胃癌食管癌

和原发性的肝癌

大城市中男性尤以肠癌发病率风险为高

肠癌的发病高峰期以60到70岁的中老年居多

但目前青年人的发病呈上升的趋势

肠癌的发病率从高到低依次为直肠 乙状结肠

升结肠 盲肠 降结肠以及横结肠

近年来有向近端

即右半结肠的方向发展的趋势

那么肠癌的发病究竟有哪些高危因素呢

首先

高脂肪高蛋白低纤维食物摄入

与肠癌的发病有着密切的关系

所以大肠癌又常常被称作是富贵病

高脂肪的饮食致病的原因

我们考虑为脂肪也能促进胆汁酸的合成

高浓度的胆汁酸能够促进肠黏膜的增生

导致DNA的损伤

抑制肠粘膜淋巴细胞的增生等等因素

进而促进了癌症的发生

高蛋白会增加肠道细菌降解后

产生致癌性氨基酸的产物

而高膳食的纤维则由于其可能吸收水分

吸附肠道有害的物质等原因

降低肠癌的发病

其次 含亚硝酸盐的食物

是另一类与肠癌密切相关的高危因素

亚硝氨被国际癌症研究中心确认为

2A类的致癌物

榜上有名的腌菜

重复翻炒的剩菜

千滚水等往往会产生很多的亚硝酸盐

虽然亚硝酸盐本身并不致癌

但长期反复摄入的硝酸盐

亚硝酸盐在一定的条件下

会和体内的氨类物质结合生成亚硝胺

后者可诱发多种器官发生肿瘤

另外人体肠道中的微生物在维持健康方面

如营养能量代谢免疫功能等有重要的作用

研究表明

大肠癌患者的肠道菌群往往会出现失调的状态

粪便检查的结果会显示

厌氧菌与需氧菌的比值明显的下降

肠道菌群可能通过慢性炎症的刺激

或是通过酶与代谢产物促进直肠癌的发生

益生菌能够改善肠道菌群的结构

影响肠道代谢

减少大肠癌的发病风险

结直肠癌的发病与遗传有关

这是人们已经普遍接受的事实

研究显示

10%到35%的结肠癌风险可归因于遗传的疾病

那么除了常规的结肠癌遗传家族史之外

还包括家族性腺瘤性息肉病

遗传性非息肉病性结直肠癌

目前对遗传性非息肉病性结直肠癌的研究较多

认为其是一种由DNA错配修复基因

即MMR基因缺陷导致的常染色体显性遗传病

结合BRAF基因的检测

是筛选遗传性非息肉病性结直肠癌的有效方法

恶性肿瘤发生它是一个渐渐演变的过程

癌前病变是恶性肿瘤发生前的一个特殊阶段

它是指某些具有癌变潜能可能性的病变

长期存在即可演变成癌

腺瘤性息肉

绒毛状腺瘤

家族性多发性息肉病

溃疡性结肠炎等等

均是结直肠癌的癌前病变

除了年龄和性别

结直肠癌家族史

溃疡性结肠炎等外

吸烟 过量饮酒 肥胖

以及糖尿病等许多因素

均与肠癌的发病有密切的关系

从上述病因的学习

我们不难看出

结直肠癌的发生是由遗传和环境等诸多因素

相互作用所致

与肠癌的癌变形成所遵循的

炎症 增生 癌变这个途径

是一个多步骤多阶段的演变过程

譬如腺瘤是最常见的结肠癌前病变

但它发展成结直肠癌往往需要十年以上

这一过程伴随着DNA甲基化水平

生长因子等方面的改变

涉及到遗传突变

包括癌基因

如K-Ras c-myc基因的激活

抑癌基因

譬如APC DCC P53基因的失活

错配修复基因

譬如HMSH1 HLH 1等这样的基因的突变

危险修饰基因

比如COX-2 CD44V等基因的出现等等过程

导致细胞的分化和生长的异常

最后形成了以具有侵袭及转移能力

为特征的恶性肿瘤

病理上结直肠癌的大体形态可以分为三种类型

息肉样型

狭窄型 溃疡型

各型癌肿的好发部位和临床的表现均有所不同

息肉性的大肠癌好发于盲肠升结肠等右半结肠

癌体较大

外形是菜花样向肠腔突出

表面容易溃烂 出血 坏死

肿瘤生长往往较慢

浸润性好 预后相对较好

溃疡性的大肠癌则好发于左半结肠

癌体相对较小

早期容易形成凹陷性溃疡

易引起出血

穿透肠壁侵入邻近的器官和组织

它恶性度较高

狭窄性的大肠癌好发于直肠

乙状结肠和降结肠等左半结肠的部位

癌体不大但质地很硬

常常围绕肠壁浸润而导致肠腔层环形狭窄

容易引起肠梗阻

恶性度高

预后较差

镜下肠癌都表现为腺癌

也可以表现为粘液癌

印戒细胞癌

未分化癌 腺鳞癌等多种形式

肠癌的临床分期目前依据国际化的标准

主要采用TNM分期系统

这里T主要是指tumor

代表原发肿瘤的范围

N是指淋巴结

M主要是代表远处转移的存在

依据该分期系统

肠癌可以分为四期

从这个表格中我们可以看到

一期主要是指肿瘤限制于肠壁的肌层

没有淋巴结的浸润

而二期肿瘤可以到达浆膜下层

但是未见淋巴结和远处的转移

三期主要是指依据肿瘤浸润的部位

还有结合淋巴结转移的数目

与部位的不同而分期

任何伴有远处转移的肿瘤

我们无论它癌肿侵及的部位及淋巴结转移的多少

均考虑为肠癌的四期

大肠癌的转移途径

主要存在四种方式

首先是直接浸润

那么癌肿常向三个方向扩散

即肠壁的深成环状的浸润以及严重轴的浸润

淋巴转移是肠癌主要的转移途径

癌组织可能将沿着肠壁的淋巴结

结肠旁的淋巴结

还有中间的淋巴结以及中央淋巴结等

四组淋巴结进行转移

而血行转移往往是肠癌晚期的转移途径

癌肿将沿门静脉转移到肝肺骨脑等各处

最后是种植性转移

它主要是肠癌的组织脱落

直接种植到邻近的器官表面直接形成转移

最常见的是大网膜的结节

还有肿瘤周围壁层腹膜的散在的砂粒状的结节

继而全腹腔的播散产生腹水

卵巢的种植性转移可以形成库肯勃氏瘤

关于肠癌的临床表现

癌的早期症状并不明显

随着癌肿的增大而表现为排便习惯的改变

便血 腹泻

腹泻与便秘交替

局部腹痛等等症状

随着发病部位的不同

肠癌的临床表现也略有不同

右侧的结肠癌会以全身的症状贫血腹块为主

而左侧的结肠癌

往往以肠梗阻便秘腹泻便血为主

到了疾病的晚期

由于持续性小量便血可引起贫血

长期进行性贫血

营养不良和局部的溃烂

感染毒素吸收所引起的中毒症状

往往导致病人消瘦精神萎靡

全身无力甚至恶病质

由于急性穿孔可引起急性腹膜炎

肝脏肿大

腹水

颈部及锁骨上窝淋巴结肿大

常常会提示肿瘤的晚期并发生转移

随着不同的器官的转移

也会出现该器官受损所产生的相应症状

下面我们来讲讲肠癌的诊断

肠癌应该尽量做到早期诊断

对于近期出现排便习惯的改变

或者是血变的病人

应及时的进行粪便隐血实验

直肠指诊

X射线钡剂灌肠

乙状结肠镜等检查

其中粪便隐血试验是一种简易易行的

早期诊断的初筛方法

它虽然没有特异性

对待持续的反复的潜血阳性

而又无原因可循者

常常警惕有结肠癌的可能性

结肠直诊检查是诊断直肠癌的

最简单而又非常重要的检查方法

癌胚抗原CEA被认为是与消化系统恶性肿瘤

密切相关的肠癌的主要的生物学标志物之一

虽然癌胚抗原对于大肠癌的诊断缺少特异性

但是作为肠癌诊断的辅助手段之一

由于癌肿切除后

血清的CEA逐渐下降

当有复发时会再次增高

因此CEA往往可以用来判断

本病的预后有没有复发

这是一个很好的指标

X射线钡剂空气双重对比造影

CT 核磁 PET等影像学的检测

也有利于发现癌肿的部位

还有肿瘤的转移情况

乙状结肠镜及纤维结肠镜的检查

可以直接观察到全结肠及直肠粘膜的形态

对可疑病灶能够在直视下采取活体组织的检查

有利于发现早期的小病灶

2017年10月日本昭和大学的研究人员

发表了一项使用人工智能辅助结肠镜检查

对结直肠息肉性质进行判断的临床试验结果

该结果显示了人工智能真的是不比人类差

总体的诊断准确率已达到了86%

而且实时高速

看来人工智能会越来越多地进入我们医疗领域

总之通过结合病人的病史 体格检查

实验室的检查以及各种仪器的检查

我们尽可能地确诊疾病的类型

排除痔疮 腺瘤 炎症等等其他类型的疾病

确诊肠癌

制定可行的治疗方案

肠癌的治疗原则目前仍以手术治疗为主

辅助化疗放疗等应用

随着生物科学的发展

结直肠癌的靶向治疗取得了一定的进展

西妥昔单抗

贝伐珠单抗这些抗血管

或者抗肿瘤细胞的靶向药物

目前已陆续的在临床中得以应用

但更多的时候会出现在可能化疗失败

肿瘤复发或者是无法手术的情况下才采用

由于中国的经济水平与发达国家还有差距

我国目前大约只有20%~30%的患者

能够应用靶向药物

另外70%的患者还不能够接受靶向治疗

总之

通过本节课的学习

我们知道了肠癌的病因 诊断 治疗

以及在肿瘤生物学前沿中所取得的种种进展

那么也希望同学能够掌握这些的知识

对肠癌的疾病有所预防

希望能够肠癌的治疗在今后的一段时间里

取得进一步的突破