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大家好

我是清华大学医学院的老师叫郑撼球

今天我们说的是肿瘤学概论的

肿瘤的多步发生

肿瘤的多步发生的假说呢

其实是说在正常的细胞形成肿瘤

不是一个一蹴而就的过程

它是一个逐渐的发生过程

那这个过程中呢有时候要历时数十年

那么肿瘤进展是一系列随机的突变

和表观遗传学的改变

包括DNA的突变等所引起的或者是驱动的

那么它会影响到呢

控制细胞的增殖 存活

以及恶性细胞表型相关的其他性状的基因

我们要考虑到癌症的防御呢

就必须要考虑到肿瘤与机体的复杂性

同时我们也要意识到呢

癌症在我们体内是无可避免的

这张图所显示的呢

是男女的肿瘤发病率和死亡之间的强烈正相关关系

我们能够看到呢

在三十岁之前呢

通常我们是不用太担心我们会得癌症的

我们能够看到大部分的癌症其实都是在30岁

甚至是35岁之后才逐渐升高的

而且是呈指数的关系进行上升

那在我们左边这张图里

我们能够看到呢

男性的前列腺癌结直肠癌和肺癌等呢

在35岁之后呈指数的上升关系

那么在女性之中呢

我们能够看到

乳腺癌 肺癌和结直肠癌

也是和年龄呈指数增长的关系

我们稍微提一句的是

大部分癌症呢都是在35岁之后

但是在女性的乳腺癌呢

我们能够看到在15岁

甚至25岁的时候呢

就有很大一部分病人已经开始发病

这里面主要的原因可能是因为

它和激素和发育过程相关

另外一方面有很多病人呢

其实是有家族遗传的背景

那么肿瘤发生和环境之中的致癌物质

有什么样的关系呢

可能环境中致癌物质

我们研究的最透彻的一类物质呢

其实是抽烟或者是吸烟过程中的一些有害物质

那么这张图呢我们显示的呢

是吸烟和肺癌的关系

红色的这条曲线呢

表示出来的呢

是整个世界上的烟草的消耗量

那么绿色的这条线呢

其实是说肺癌的死亡率

我们能够看到呢

随着全世界的烟草消耗量的升高

在延迟10到15年之后

肺癌的死亡率是显著的升高的

肺癌的死亡率的上升曲线

也几乎和之前烟草消耗量的上升曲线

互相平行

这说明吸烟是和癌症有非常强烈的关系的

那么和烟草无关的其他癌症

在这些时间之后呢

其实表现出来的是比较平稳的关系

我们也借这个机会呢

看一下发达国家的癌症死亡率的一些趋势

这张图呢是美国的癌症死亡率的一张统计图

它从1930年之后一直统计到2014年

我们首先看一下

癌症死亡率下降非常显着的两个癌症

第一个呢是肺癌

另外一个呢是结直肠癌

肺癌的死亡率的下降呢

其实是和它发病率下降呈显著相关的

我们知道美国在1965年立法

开始进行公共场合的禁烟以及禁烟的宣传之后呢

他的烟草消耗量以及吸烟率是显著地下降

20年之后 1985年到1990年之后

他的肺癌死亡率就开始显著地下降了

那么另外一个癌症呢

比如说结直肠癌的死亡率的下降

可能和多个因素有关

第一呢是治疗水平的提高

例如化疗药物的使用

另外一方面呢是因为它的全面筛查体系的建立

有非常多的美国人呢

会在例行的体检中做检查

能够及早的发现结直肠癌的前期

也就是息肉组织

如果把他们切除之后呢

他们的癌症发病率是能够大大降低的

那么致癌物暴露和年龄有没有相关性呢

其实是这样的

其实致癌物暴露和癌症发生的关系

主要是和暴露的时间长度有关

而与这个人在什么时候

或者是他多大的时候有暴露是无关的

那么左图呢是在人群之中呢

和石棉暴露有关的这些病人

我们会发现

如果和石棉相关的这些工人呢

如果是15到24岁之间一个暴露

或者是25岁到34岁之间有暴露

或者是35岁之后有暴露

其实它之后产生间皮瘤的概率呢其实是一样的

那么另外一边呢

我们如果在实验系统里面用小鼠做实验的时候

我们也能够发现

在不同年龄阶段的小鼠

把它暴露在能够导致皮肤癌的

这种致癌物质之下的时间保持一致的情况下呢

其实它之后发生皮肤癌的概率也是一样的

那么我们的组织病理学呢

其实为肿瘤的多步形成提供了非常强的证据

这里面呢一个最好的证据呢

就是来自于结直肠癌的证据

正常的肠呢

它的解剖图是在这里面展示给大家了

我们能够看到呢

它有包括外层的上皮细胞和杯状细胞等

当然也包括里面的淋巴细胞

间质细胞和血管细胞等非上皮细胞组织

但是我们通常说的实体瘤呢

其实90%都是由上皮细胞发展出来的

因此我们最需要关注的呢

其实是这些最外层的上皮细胞组织

我们能够看到呢

从正常的绒毛组织呢

这些细胞呢会逐渐发展成早期的腺瘤的隐窝

而这些早期腺瘤隐窝会慢慢的变成

管状的腺瘤或者是绒毛状的腺瘤

而这些绒毛状腺瘤或者是管状腺瘤

最后慢慢的会发生成比较大的息肉组织

并最终产生癌症病变的癌细胞组织

并且会浸润到周边组织

甚至会浸注转移到其他的组织

比如说肝脏

这张图所展示出来的呢就是告诉大家

每一个癌症的发展历程其实是非常久的

比如说这里面的我们刚刚举的例子

结直肠癌它的时间加在一起可能需要30年

甚至40年的时间

才从最初非常正常的组织

到慢慢的开始有一个细胞发生癌变

到它发生轻微的癌变

到慢慢地变成很多有癌变的组织

到最后会产生浸润和转移的癌细胞

在这张图里面

其实大家能够看到

在一个病人的样本上呢

你其实能够看到不同的位置

它发生肿瘤的进程是不一样的

我们能够在这里找到一些正常的上皮组织

我们也能够看到一些比如说

有轻微的增生的组织到比较严重的增生组织

以至于到还没有发生浸润的一些原位的肿瘤

甚至是已经发生局部浸润的这些肿瘤组织

所以我们能够看到呢

其实它真的是一个从最初没有任何肿瘤组织

到慢慢的变成非常有强烈浸润能力的

肿瘤的一个逐步发生的过程

那么肿瘤多步发生的学说呢

也有一些间接的证据能够支撑

首先呢就是说有证据表明呢

癌症其实是能够从息肉的腺瘤中生长出来

这主要是来自于结直肠癌的研究

在一些病人之中呢

他们发现了早期的息肉组织

这些是最后发生结直肠癌的前期病变

如果把这些息肉给切除掉之后

病人随后发生结直肠癌的发病率呢

可以下降大约80%左右

此外呢在一些长期的研究之中呢

我们偶尔也可以发生一些转移性的肿瘤组织

皮肤 结直肠或者是肺癌中呢

还保存着一些比较初期的癌症病变的样本

说明呢可能这些癌症病变的样本

最终慢慢的发展成了转移性的肿瘤

这张图里面就表现出了在一个样本之中呢

同时有一些比较早期的腺瘤组织

和比较晚期的能够有浸润性的

真正的肿瘤组织的一些样本

比如说A这幅图的最右边

其实是简化了的HE染色的图片

你能够看到的是它的最上面的这些组织呢

其实是一些没有浸润性的腺瘤

而这下面的这些比较大块的组织呢

其实已经可以发生浸润其他组织的

比较晚期的肿瘤

就说明呢它很可能是从前期的肿瘤

慢慢变成比较恶性的肿瘤组织

此外呢在C这幅图里面能够看到的是什么呢

就是在这个病人的样本身上呢

他的不同的位置上

其实是有一些突变类型其实是一致的

这就说明呢它可能虽然是在不同的位置上

但它可能起源于同一个来源的肿瘤

最初产生同样的病变

最后慢慢地发展成不同状况的恶性肿瘤

那么随着肿瘤的发展呢

细胞其实也是在逐步积累

它体内的遗传和表观遗传的病变

这张图所表现出来的呢

就是在结直肠发生发展的过程中

不同的突变的积累

首先我们能够看到的在正常的上皮组织

如果它发生了一个基因

叫APC基因的缺失的时候

它就会发展成上皮细胞的增生组织

随后又发生了其他的一些事件

比如说DNA的多甲基化

包括k-ras这个蛋白的激活

以及其他的一些抑癌基因的缺失

最后让它从早期到中期慢慢变成晚期的腺瘤

随后呢如果发生P53蛋白的缺失之后

它会发生真正的癌变

形成最后的癌组织

以及最后产生浸润和转移

在研究的一些最好的模型之中呢

比如说结直肠癌的模型之中

在每一步癌症发生过程中有哪些基因的突变

我们其实是非常清楚的

比如说A里面展示的就是

结直肠癌发生过程中的一些突变

它的突变第一部是Wnt信号通路的突变

其中有80%是APC这个基因发生了突变

此后呢第二步是ras和raf这条信号通路

以及PI3K这条信号通路的突变

包括K-ras突变B-raf突变

和PI3K突变

这些基因的突变加在一起

接近于百分之百的概率

那么第三步的突变呢

其实是一个抑癌信号通路的突变

这条信号通路叫TGF-β

我们看到包括TGF-β的受体

或者是它的下游基因叫SMAD4

都发生了大量的突变

那么第四步也就是我们说的P53蛋白的缺失

或者是P53蛋白相关的信号通路的

一些基因的变化

比如说MDM2

或者是P14这些基因的变异

那么我们还要提到一个概念

就是在癌症发生过程中

这些癌症最后变成的肿瘤的类型呢

其实是和他癌症起源的那个细胞的形态

是有相关性的

比如说这里所展现出来的是一个乳腺癌的模型

乳腺癌的导管组织呢主要分为两类细胞

一类呢是处于基底层的细胞

这些细胞会表达一个marker

在这里面我们是用的绿色的一个荧光

把它标记出来了

而另外一类细胞呢是叫导管细胞

它是属于导管的内侧

这些细胞呢在这里是用红色来标记出来的

我们看到呢

如果这些细胞是从红色的细胞

所转变成的癌细胞呢

这些最终产生的导管型的癌症呢

最后大部分细胞都是可以染上

红色的这样的一个标志物

而如果是从绿色的这些细胞最终转变成癌细胞

那绝大部分细胞呢其实都还保留着

这些绿色癌细胞的标志物

那么我们刚刚说的癌症变化呢

其实是从一个点上发生的

那么有没有这样的例子

就是它虽然是从一个细胞发生在最后

形成了一整片呢

是有这样的例子呢

比如说在这里面我们能够说到的

是在这个癌症发生过程中

口腔癌里面首先发生了一个P53的突变

而这个突变呢最初是一个事件

但是那个这个细胞呢可能会分散到各处

然后这些各处的细胞逐渐的发生一些新的突变

所以呢在这个口腔之中呢

分布了一整片的口腔癌

还有一些其他的例子呢

比如说D这个里面的例子

是当P53发生突变的

但是它还没有形成肺癌的时候呢

在它的不同位置上

其实它的突变类型其实是一致的

就说明这些突变来源呢

可能是来源于最初的一个突变细胞