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那么细胞在发生过度的DNA损伤

或者是其他营养缺失的时候

会发生死亡

那么这些死亡其实是有各种各样的形式的

我们首先说的最主要的一种形式呢

是细胞凋亡

英文呢叫apoptosis

也叫做细胞程序性死亡

通常呢是通过P53通路激活的

当然它有可能是通过

直接激活更下游的信号分子

比如P53下游的Bax Bid等基因

所导致的

另外一种凋亡呢

我们把它叫做失巢凋亡

英文叫anoikis

它是特殊的细胞凋亡的形式

是因为细胞缺失了和细胞外基质的

相互作用所导致的

还有一种细胞死亡的形式呢

是细胞组织的坏死

这是通常由于细胞缺乏营养或者氧气时

所发生的大面积的或者是大规模的细胞

或组织死亡的过程

并且呢这些过程中可产生炎症的反应

与细胞凋亡的程序呢

其实是有着明显的区别的

那么细胞在真正发生凋亡的时候

它会表现出什么样的形式呢

这张图里总结了各种各样不同的状况

图A里面你能够看到的呢

是细胞表面会形成大量的膨胀性的泡状物

这表明呢细胞正在发生的凋亡

那么图B里面是进行了DNA的染色

你能够看到染色体会发生非常严重的压缩

细胞核变小

也表明细胞发生了细胞凋亡

此外呢在细胞凋亡之中呢

DNA会发生切割

于是呢你能够看到

在图C里有一条一条的DNA的条带

而如果细胞没有发生DNA切割的时候

也就是它没有发生细胞凋亡的时候

这个DNA条带其实是非常大的

基本上你看不到它在下面会有其他的条带

在D里面呢其实是看到

它的高尔基体产生了破碎

同时呢在红色的染料呢

染的是另外一个凋亡的mark

就是叫PARP这个蛋白

那么在E这张图里面

表现出来的是细胞凋亡的时候

它的组蛋白叫H2B的第14位丝氨酸

会发生磷酸化

能看到会大量的细胞会染上这种颜色

那么在F这个过程里面表现出来的是呢

当细胞发生凋亡的时候

周围的巨噬细胞会过来

并识别这些凋亡细胞

最终把这些凋亡细胞

吞噬进自己的细胞胞内

在细胞凋亡的过程中呢

其实是有一个关键的步骤

也就是细胞色素C

从线粒体释放到细胞质的过程

在这张图里你能够看到呢

红色的部分呢是细胞核

而绿色的部分呢是细胞色素C

在正常的细胞之中呢

细胞色素C是存储在线粒体之中的

因而呢它并不是均一的分布在细胞质中

但是呢随着细胞凋亡的进程

这些细胞色素C呢

会逐渐从线粒体中慢慢的被释放出来

均一性的弥漫在整个的细胞质中

并最终呢你也能在细胞核中

都能看到细胞色素C的存在

而控制这个细胞色素C出线粒体的过程呢

是由一个蛋白家族

叫Bcl2蛋白家族所控制的

这张图里面就是显示了

这个家族的成员

这个家族成员呢又可以分为两大类

第一类呢是促进细胞存活的蛋白

包括像Bcl2 Bcl-Xl和Mcl等其他的蛋白

那么还有另外一类呢

是促进细胞凋亡的蛋白

这些包括Bax Bid和Puma等蛋白

而这些蛋白都有一个或者是多个的

BH1 BH2和BH3结构域

并且都有一个跨膜区域

这些蛋白其实都是存在于线粒体的膜上面

形成复合物的孔状结构

从而能够决定细胞色素C

是否被释放到细胞质之中

在这张图里其实就显示出了

这些上面的一些孔状的复合物是怎样形成的

当我们用STA 是一个PKC的抑制剂

来处理细胞的时候呢

细胞其实是会发生凋亡

线粒体之中表面呢

就会积累出大量的

BCL家族所形成的膜孔结构

从而促进细胞色素C

释放到细胞质之中

并且帮助细胞进行细胞凋亡的过程

那如果我们把这些BCL家族蛋白

进行小鼠的体内敲除

会有什么样的结果呢

这张图就给你解释了一下

会有什么样的后果

如果我们把BCL2敲除掉

那BCL呢是促进细胞存活的基因

当它被敲除之后呢

会导致大规模的肾细胞的死亡

如果同时敲除另外一个家族成员叫Bim

它是促进细胞凋亡的基因之后呢

这些肾细胞则不会发生凋亡

这就说明了BCL2家族有两类蛋白

一类能够促进细胞凋亡

一类能够帮助细胞进行存活

那么细胞凋亡通路呢

其实还有一些其他的作用因子

我们看到的呢是细胞色素C

和Apaf-1蛋白结合

形成一个七个aApaf-1

和七个细胞色素C

形成的中心对称的轮状结构

结构中心呢是一个蛋白叫Caspase

其实是Caspase9

形成这个复合物

我们把它叫做凋亡小体

它会进一步切割下游的蛋白

并且启始细胞的凋亡过程

除此之外死亡信号呢

也可以是从细胞外所接收到的

在这里呢我们就要说

死亡受体信号

其实是通过另外一个叫

Caspase8和Caspase10

这两个细胞凋亡通路进行激活的

当细胞外的一些凋亡信号

接触到细胞表面的死亡受体之后呢

它会相互结合

并且通过一个叫死亡受体复合物的复合物

来激活它的下游蛋白

并进一步切割下游其他的蛋白

导致细胞的凋亡

这幅图总结了凋亡通路的相关因子

红色标记的呢

其实是癌症细胞中

通过上调这些基因的表达

促进细胞的存活

而蓝色的基因呢

则是在细胞中发生下调

从而抑制细胞凋亡的信号通路

科研人员正尝试的通过抑制高表达基因的功能

来达到治疗癌症的效果

希望未来呢

能够有药物通过临床的批准

在病人身上得到应用

我们稍微总结一下

在这个章节里

我们说了P53蛋白的发现过程

其实它是一个SV40相互作用的蛋白

并且通过它的相互作用和免疫沉淀的方法

最终找到了这个蛋白

那么P53蛋白的功能呢

它其实是一个抑制癌症生长的基因

叫抑癌基因

并且呢在癌症之中可能是最广泛突变的一个基因

那么P53蛋白表达调控上

是怎样形成的呢

它主要是通过DNA损伤所诱导

能够高表达P53

并且呢MDM2和P53

有一个负反馈的机制

此外呢我们还说到了

细胞凋亡的机制

我们说到线粒体内

有细胞色素C

以及线粒体膜上的BCL蛋白家族

控制整个凋亡发生的过程

好 这个章节的内容我们就说到这里