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大家好 我是王栋

今天由我来给大家继续介绍

抑癌基因相关知识

上节课我们提到

如果将一个细胞的分裂速度

比喻成一辆汽车的行驶速度的话

癌基因就像是这辆汽车的油门

那么抑癌基因则是汽车的刹车

抑癌基因是指存在于正常细胞内

可抑制细胞增殖的一类基因

它在控制细胞生长

增殖及分化过程中

起着重要的负调节作用

它可以与原癌基因相互制约

维持正负调节信号的相对稳定

当这类基因在发生突变 缺失而失活时

就可能会引起细胞恶性转化

而导致肿瘤的发生

那么抑癌基因是如何被发现的呢

实际上 利用细胞融合实验中

人们发现当正常细胞与病毒侵染

所导致的肿瘤细胞融合后

融合细胞表现出肿瘤细胞的特点

但当正常细胞与其他类型的肿瘤细胞

比如说不是由病毒侵染

所导致的肿瘤细胞 融合后

融合细胞并不表现出肿瘤细胞的特点

这一实验表明

肿瘤表型为隐性

而大部分肿瘤细胞都具有隐性遗传的特点

儿童视网膜母细胞瘤

是一类典型的隐性遗传肿瘤

它是一种罕见的儿童眼部肿瘤

发病年龄主要集中在8岁以前

这种疾病有两种分型

一种是单侧视网膜母细胞瘤

表现为一只眼睛有肿瘤

且只有一个肿瘤病灶

这种表型通常为非家族性发病

治疗后预后较好

而另一种分型为双侧视网膜母细胞瘤

即两只眼均有肿瘤

且有多个肿瘤病灶

这种表型多为家族性发病

相对预后较差

这是一幅儿童视网膜母细胞瘤

家族遗传图谱

绿色代表发病的家族成员

从这幅遗传图谱中我们不难看出

一方正常和一方患病的父母

后代约有一半的孩子也将患有该病

幸运的是1986年

美国科学家Friend和Weinberg等人

发现了儿童视网膜

母细胞瘤中的抑癌基因Rb

并将其克隆出来

Rb是retinoblastoma的英文缩写

即视网膜母细胞瘤的英文名字的缩写

Rb基因是第一个被克隆的抑癌基因

人们用逆转录病毒感染的方法

将正常Rb基因导入视网膜

母细胞瘤 膀胱癌 肺癌等癌细胞株中

结果Rb基因都可不同程度地

抑制这些癌细胞的生长

后来人们发现

Rb基因编码的蛋白

在细胞周期调控中发挥重要作用

主要是通过跟细胞内的一个叫做

E2F的转录因子家族结合

抑制这些转录因子的功能

从而抑制这些转录因子

对细胞周期的正调控作用

达到抑制细胞分裂的目的

一旦Rb基因失活

细胞分裂的刹车就基本上没有了

一个正常细胞就会不停的分裂

进而转化成了肿瘤细胞

那么抑癌基因又是怎么样失活的呢

抑癌基因失活的方式主要有四种

第一个是突变导致蛋白功能失活

第二 基因缺失

第三 表观遗传修饰异常

第四 杂合性缺失

我们先给大家介绍第一种

第一种就是指是突变

导致抑癌基因蛋白功能的失活

APC基因是一个非常重要的抑癌基因

1986年APC基因首次

在一位患有直肠肿瘤及智力缺陷的

Gardner综合征的患者染色体上发现

它是一个很大的基因

共编码2843个氨基酸

后来发现在高达80%的肠癌病人中

APC基因都有不同程度的突变

Apc基因抑癌的主要作用方式

是通过抑制Wnt信号通路

进而抑制细胞增殖

APC蛋白可以与Wnt信号通路中的

β连环蛋白形成复合物

导致β连环蛋白降解

那么如果APC基因由于突变

导致其编码蛋白失活的话

未被及时降解的剩余过多的β连环蛋白

就会在细胞核内聚集

进而促进多个基因的表达

其中也包含一些癌基因如c-myc

进而导致细胞分裂速度加快

变成癌细胞

那么第二种方式呢 基因缺失

也是导致抑癌基因失活的主要方式之一

CDKN2A也被称作

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A

它在许多组织和细胞类型中普遍表达

该基因所编码的蛋白质

都是通过抑制细胞周期进行

而达到抑癌的目的

那么该基因的体细胞突变

在大多数人类癌症中很常见

见如图所示

深蓝色部分为染色体上缺失的DNA

大家可以看到在很多肿瘤细胞中

CDKN2A基因所在的染色体部位

往往被缺失

有人估计这个基因是继p53以后

癌症中第二常见的失活基因

第三种方式是表观遗传修饰异常

DNA甲基化

是基因表达调控的一种方式

是研究较多的一种表观遗传学调控机制

抑癌基因启动子高甲基化

可以抑制抑癌基因的表达

最后导致肿瘤发生

这个图展示的是一个抑癌基因

叫做RASSF1A

它的DNA甲基化情况

蓝色圆点代表甲基化DNA区域

空心圆点

代表没有甲基化的DNA区域

大家可以看到在肿瘤组织中

该基因启动子附近的DNA甲基化程度

远远高于癌旁组织或者正常组织

这是肿瘤和正常组织的染色照片

其中蓝色反映了DNA甲基化程度

从这个图片中也可以清楚的看到

随着肿瘤恶性程度的增高

其DNA甲基化程度也随之增高

在表观遗传修饰异常的情况当中

除了DNA甲基化异常以外

组蛋白修饰的改变

也会导致抑癌基因的失活

如图所示

即为组蛋白少乙酰化导致抑癌基因失活

至于第四种方式

杂合性缺失导致的抑癌基因失活

就留给同学们课后自行学习

那么抑癌基因讲了这么多

我们知道了它在癌症的发生发展中

起着重要的作用

那对抑癌基因的基础研究

是否对肿瘤的临床治疗也有帮助呢

研究人员根据抑癌基因失活机制

设计了针对性的靶向抑癌基因的药物

例如盐酸吉西他滨

它是一种DNA甲基转移酶抑制剂

临床效果非常好

这种药物适用于治疗不能手术的晚期

或转移性胰腺癌及治疗局部进展性

或转移性非小细胞肺癌等实体肿瘤

西达苯胺片

它是一种组蛋白去乙酰化酶的抑制剂

这个酶也叫HDAC

适用于复发或难治的

外周T细胞淋巴瘤患者

值得注意的是

西达苯胺片是由鲁先平博士领导的

深圳微芯公司独立研发

具有自主知识产权的原创新药

是我国科学家在抗癌药物研发中的标志性成果

这些抗癌药物的成功研发

也充分说明基础研究是药物研发的扎实基础

没有基础研究基本上就没有临床药物

好的 这节课就介绍到这里