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同学们好

本节我们介绍肿瘤血管生成

在肿瘤生长中的作用

我们知道肿瘤恶性生长与许多因素有关

比如像基因组的不稳定性和突变

或者是细胞能量的异常

细胞信号通路的异常

肿瘤免疫逃逸等等

那么持续的血管生成

它也是肿瘤恶性生长的关键环节之一

我们先来回顾一下血管生成理论的进展历程

1787年由科学家John Hunter

最初描述了血管的生成

1800年之后

一些德国的病理学家观察到

部分人类肿瘤高度血管化

从而提出了新生血管可能在肿瘤进展中

起到重要的致病作用的理论

到了1971年

里程碑的发表是由Judah Folkman

提出的肿瘤生长是血管生成依赖的观点

随后Dvorak.H.F及其同事

发现了VPF/VEGF的存在以及Ferrara.N

法拉利与他的同事确立了

VEGF血管内皮生长因子的重要地位

再以后科学家Terman

分离提纯了VEGF受体2

使得血管生成的理论逐步的走向了完善

血管生成是指在原有血管的基础上

内皮细胞已出芽的模式形成新血管的过程

这个过程包括了原始血管网扩张

形成动脉 静脉和毛细血管周细胞

以及平滑细胞环绕

形成一个完整的新生血管的过程

肿瘤内部的血管形成对肿瘤的生长

具有重要的作用

肿瘤血管为肿瘤组织

提供新陈代谢所必需的氧气和营养

从而使肿瘤得以迅速的生长

并同时为肿瘤的远端转移提供条件

图中所示肿瘤无血供

如果仅靠弥散获取营养时

一般肿瘤的体积不会超过两公分

它是处于一个静息的状态

随后肿瘤细胞会分泌大量的促血管生成因子

促使供应的肿瘤的血管生成

拥有血供的肿瘤迅速生长

进而发生侵袭和转移

血管生成过程是受严密调控的过程

该过程处于促血管生成因子

和抗血管生成分子的共同的调控之下

这两种分子之间动态平衡

构成血管生成的一个开关

当促血管生成的活性占优势时

开关就处于开的状态

启动肿瘤血管的生成

肿瘤血管生成的这样的一个基本过程

它主要先是微血管的周围基底膜

和细胞外的基质局部降解

产生基底膜的一个缝隙

接着内皮细胞通过基底膜的缝隙

侵入周围的这样机制

内皮细胞朝向肿瘤细胞迁移和增殖

形成这样一个毛细血管攀

渐渐的毛细血管的成熟器官化构建形成

我们来接着讲讲肿瘤和血管生成的关系

肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移中

最基本的因素

肿瘤血管承担着血液与组织间氧气

营养必需物质 代谢产物

和能量信息交换的功能

肿瘤血管同时参与一系列的反馈调节

实体肿瘤大多起始于肿瘤血管的生成

间质细胞分泌的细胞因子

启动肿瘤新生血管的编码

从早期的异常增生开始

逐步进展为肿瘤

并进一步发生转移

所以我们说肿瘤的血管形成

也与肿瘤的转移机制密切相关

肿瘤血管有以下七个特征

让我们来逐一学习

第一个特征 失控性

肿瘤新生血管出现比较迅速

生长很快 变成持续性的生长

有10%到20%的肿瘤血管内皮细胞

始终处于DNA合成状态

这种持续的血管生成主要是

由肿瘤组织血管生成因子的

持续高水平释放所造成

第二个特征

肿瘤血管的不成熟性

它主要表现为所形成的肿瘤血管

形状不是很规则

可能是扩张 囊状 弯曲的状态

而且缺乏毛细血管外周的pericyte

周细胞 即支撑细胞

而且肿瘤血管的血管容易漏

这样形成的血管它不具有收缩功能

不受神经体液的调节

对正常的血管有活性的物质

那么对于肿瘤的血管它是不起作用的

第三个特征是血管的异常生长

这个主要是指肿瘤在不同的区域

血管有不同的形态

那么形成的血管

它就顺着新生的毛细血管网

它就直接进入到肿瘤的中央

像树枝一样向外分支

随着肿瘤的长大不断地延伸

并且和外周的毛细血管相连

第四个肿瘤血管特征是

肿瘤中血供和血流的速度不同

这个主要是和肿瘤

它的细胞的不同区域有关

在肿瘤细胞中有的是细胞丰富区

边缘区 还有坏死区

各个区血供不尽相同

所以它血供和血流速度也不同

第五个特征是指癌细胞更新的速度

快于内皮细胞

而导致了这种缺氧性的坏死

第六个特征是血管内皮细胞的抑制性

那么肿瘤的血管的内皮细胞

和正常的内皮细胞结构功能

抗原成分 代谢特点上不同

它会有很强的抑制性

第七个特征也是肿瘤血管特征中

目前我们大家

科学界很关注的一个特征

即拟血管生成

科学家们在研究黑色素瘤微循环的时候

发现了与一种经典的肿瘤血管生成途径

完全不同的 即不依赖于内皮细胞的

全新的肿瘤血管生成模式

它是黑色素瘤细胞通过自身的变形

然后基质重塑产生了一种

这种血管样的通道

这个通道它实际上没有内皮细胞的衬覆

但是它可以重建微循环

可以让血液通过管道来流通

进而供应肿瘤的生长

这个过程又叫做血管生成拟态

那么目前是科学家们很关注的研究热点

那么以上七点是肿瘤血管形成特征

肿瘤的血管形成

它是一个很复杂的多步骤的过程

它会受到多种因子的调节

也是刺激的因素和抑制因素失衡的一个结果

那么截至目前已经报道了

有30多种血管生成因子

和肿瘤血管形成有关

比如像VEGF血管内皮生长因子了

bFGF就是（成）纤维酸性（碱性）生长因子

还有pDGF HGF TNF

白细胞介素8等等

这里有很多

那么它大致的机制就是说

肿瘤细胞先产生血管生长因子并且被释放

与血管内皮细胞表面的受体相结合

内皮细胞的受体被活化之后

内皮细胞就会定向迁移

形成这种毛细血管

然后毛细血管攀进而建立了新的毛细血管

VEGF和VEGFR

即血管内皮生长因子及其受体传导系统

是目前肿瘤血管生成史中

主要的信号通路

该图表列出来血管内皮生长因子受体一

主要是对单核细胞巨噬体迁移有正调控的作用

血管内皮生长因子受体二

对于血管发生和血管生长中

起到一个首要的作用

而受体三和淋巴管的生成有一定的关系

在科研和临床的这种研究中

目前针对VEGF和VEGF受体通路

有很多靶点药物研发的出现

那么代表性的药物比如像贝伐单抗

苏尼替尼 索拉非尼等等

随着对肿瘤发生机制研究的不断深入

肿瘤血管形成在肿瘤发展的地位逐渐的提高

抗血管生成治疗

成为肿瘤治疗的一个全新的领域

血管生成抑制剂

有可能成为抗肿瘤的主要药物

并为最终治愈肿瘤提供有效的手段