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大家好 我叫王栋

来自清华大学医学院

今天由我来给大家介绍癌基因相关知识

癌基因英文名字叫oncogene

肿瘤从表象上看

就是细胞不受控制的持续分裂

就像这个图所示的一样

如果细胞不受控制的分裂

它导致的后果

就会让这个细胞群体持续长大

并形成最终的肿瘤组织

如果将一个细胞的分裂速度

比喻成一辆汽车的行驶速度的话

那么癌基因就像是这辆汽车的油门

而且这个油门是不会停下来

一直在踩的油门

这样就导致这辆车不停地

持续地甚至疯狂地行驶

最终就会导致癌症的发生

那么癌基因的定义是指癌基因是指其编码的产物

与细胞的肿瘤性转化有关的基因

那么这种基因以显性的方式起作用

对细胞生长起促进作用

并促进细胞恶性转化

那么癌基因是如何被发现的呢

实际上最早的癌基因

是从病毒里边发现的

在这里病毒里边的癌基因

就叫病毒癌基因

病毒癌基因是指存在于

病毒基因组中

能使靶细胞发生恶性转化的基因

但是病毒癌基因它不编码

病毒结构成分对病毒复制也没有作用

但是当这个基因受到外界的条件激活时

可以诱导肿瘤的发生

即是可以诱导病毒的宿主细胞

我们的人细胞发生癌变

病毒癌基因最早是有美国的

洛克菲勒大学的一名叫Rous的教授

从鸡身上分离出的一种病毒

叫罗氏肉瘤病毒中发现的

那么因为这个贡献

Rous获得1966年的诺贝尔奖

右边这幅图里边的这只鸡

据说就是Rous教授分离出

罗氏肉瘤病毒的那只鸡

当时大家都很好奇

病毒癌基因虽然在病毒体内

但是它对病毒本身没有任何的生物功能

那么它是哪里来的呢

它为什么出现在病毒身上呢

这个谜团被美国加州大学

旧金山分校的两个科学家解开

他们一个叫Bishop

一个叫Varmus

他们发现病毒癌基因实际上

它是最早来自其宿主细胞内的基因

那么宿主细胞内的这个基因

大家就把它命名叫细胞癌基因

细胞癌基因也叫原癌基因

它是指细胞内广泛存在的一类基因

其表达产物是控制细胞生长 分化

和信息传递的正常组分

但是在某些条件下

如病毒感染 化学致癌物

或辐射作用等

原癌基因在数量 结构

或者位置发生异常时

可转变为具有功能的癌基因

诱导细胞发生癌变

由于这个巨大贡献

Bishop和Varmus

两人获得1989年的诺贝尔生理医学奖

那么右边这幅图主要是简单介绍一下

病毒是如何从起宿主细胞中获得癌基因的

基本上是说是通过基因融合的方式

病毒把一段含有细胞癌基因的

宿主DNA克隆到自己的的基因组中

就把细胞癌基因变成了病毒癌基因

从而使这个病毒就具有了致癌的作用

那么癌基因又是怎样被激活的呢

从正常的原癌基因转变为

具有使细胞转化功能的癌基因

这个过程就叫做原癌基因的活化

那么细胞癌基因活化的机制主要有四个

第一种是突变引起蛋白结构与功能的变化

第二种是基因扩增导致基因的拷贝数增加

第三种是染色体易位使癌基因转录水平升高

或使其表达蛋白结构异常

病毒基因插入诱导癌基因的转录水平升高

这是第四个

我们下面呢

分别稍微详细一点的解释一下每一种

第一种方式

就是突变引起蛋白结构与功能的变化

那么这个图里面所示的这个基因呢

叫Ras

Ras基因是一个非常重要的癌基因

广泛存在多种肿瘤中

大家在寻找其致癌机理的时候

就发现实际上

它们只有一个DNA碱基的突变

这个突变呢

即把这个基因编码的一个甘氨酸

变成了缬氨酸

只有这么一个碱基的变化

一个氨基酸的变化

就会导致这个蛋白的功能

发生巨大的变化

那么最终把一个正常的原癌基因

变成了一个能够导致细胞转化的

具有致癌作用的癌基因

第二种方式

是基因扩增导致基因拷贝数增加

这种基因扩增就相当于

这个基因被过度激活

从而导致它所编码的蛋白质含量的细胞升高

最终导致肿瘤的发生

那么这幅图展示的

是一个非常常见的癌基因

这个癌基因名字叫HER2

这个基因在很多乳腺癌病人中

都有过度表达的情况

第三种方式

是染色体易位使癌基因转录水平升高

或者使其表达蛋白结构异常

那么这种方式呢

有可能使癌基因的表达量升高

或者改变它的蛋白结构从而改变了它的功能

从而使这个

把原癌基因就变成了癌基因

从而导致肿瘤的发生

那么这张图里边所展示

这个基因名字叫BCR-ABL

BCR-ABL就是非常有名的

基因融合的例子之一

第四种方式是病毒基因的插入

诱导癌基因转录水平升高

像这个图所示的

这个基因叫c-myc基因

那么如果病毒基因

恰好插入到宿主细胞的时候

恰好插入到c-myc基因的前面

或其它的一些癌基因的前面

由于这个病毒基因的启动子

具有很强的启动表达的能力

这样的话就不仅仅导致病毒基因

在宿主内被过度活化

也会导致紧挨着病毒基因的

这个细胞内的原癌基因的表达量大增

从而使这个基因过度激活

并最终导致肿瘤的发生

这是第四种方式

那么通过科学研究发现的

这些癌基因对临床治疗有用吗

这个目前来看结论是非常有用的

比如说治疗乳腺癌的明星药物赫赛汀

我们前面提过

HER2是在乳腺癌里边

非常常见的一个癌基因

很多病人是因为这个基因的过度活化

和过度表达导致乳腺癌发生

而赫赛汀这个药物是一个大分子药物

是一个抗体

它的功能就能够直接结合到HER2的蛋白上

从而封闭这个蛋白

抑制HER2这个蛋白的功能

从而达到治疗癌症的目的

目前这个药的销售额每年都在几十亿美元

已经让全世界很多的女性乳腺癌患者受益

那么这个例子也是从科学从基础研究

到临床治疗临床应用的一个典范

那么这个药是如何被研制出来的呢

HER2这个癌基因最早在1982年

由美国MIT的Weinberg教授发现的

当时只是发现这个基因具有致癌的功能

那么几年以后美国加州大学

洛杉矶分校的Slamon教授

跟美国一个非常大的制药公司

叫GeneTech

跟GeneTech的这个Ullrich博士

一起尝试当中研发一个药物

能够抑制这个HER2蛋白的功能

终于研发出这个抗体

然后在1998年获得美国FDA的上市批准

该药的研发过程是非常曲折的

这个过程被好莱坞拍成了电影

名字叫做Living Proof

非常有意思

也鼓励大家有时间去看一下

好的 我们今天就讲到这里