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下面我们进入今天课程的另外一大部分

肿瘤病毒的致癌机制

实验证明RSV病毒

也就是我们所说的劳氏肉瘤病毒

它们要一直存在于成纤维细胞中

才能维持细胞被转化的状态

这个是为什么呢

病毒是如何存在于一代接着一代繁殖的细胞中呢

之后的科学实验

证明肉瘤病毒的基因组

实际上是能够整合入宿主细胞的基因组中

从而在被感染的细胞中长期保留

这幅图就显示了这个实验的实验结果

科学家们通过高速离心

分离出被肿瘤病毒侵染的细胞的基因组

然后再利用核酸杂交

发现肿瘤病毒

不仅仅能够存在于分离的状态

而且它存在于细胞的基因组中

那么病毒的基因组

是如何整合到细胞的基因组中的呢

这幅图就给我们一个答案

以DNA病毒SV40例

当病毒感染到细胞中

病毒的基因组的游离部分复制

并且可以产生单体和串联体

然后和细胞的基因组发生重组

插入宿主的基因组中

这边我说的SV40是一种DNA病毒

那么逆转录病毒RSV

是如何成功的在细胞系中

多次将自己的基因组传递下去呢

我们知道它的基因组是RNA组成的

下面一张图告诉我们我们都知道

在遗传性的中心法则里

遗传信息是从DNA转录到RNA

再变成蛋白质

从DNA到RNA的步骤叫做转录

但是在上个世纪中到末的阶段

科学家们发现

RNA也可以作为模板

发生逆转录复制出DNA

逆转录解释了RNA病毒是如何进行繁殖的

在1975年这几位发现逆转录的科学家们

共同分享了当年的诺贝尔奖

下面这幅图描绘了逆转录病毒的生存循环

RSV和相关的病毒颗粒

携带着逆转录酶

逆转录酶将RNA复制成双链DNA

然后这样的双链DNA

就可以插入到宿主的基因组中

而宿主染色质中的基因组的DNA

一旦被病毒插入

这个病毒的DNA就被叫做原病毒

下面我们想回答的一个问题是

当RSV插入到基因组中

RSV到底是它其中的哪一个基因

能够造成转化呢

能够使正常的细胞转化成为癌症细胞呢

下面这幅图比较了可以致癌的RSV

以及与RSV非常相近的非致癌病毒ALV

我们可以看到

它们的基因组实际上只差了一个基因

这个基因后来我们知道叫src

而这个基因就是导致RSV致癌的罪魁祸首

科学家们是如何发现这个基因的呢

在1974年

科学家们将导致癌症的RSV基因组打断

然后再用和RSV非常相近的

非致癌基因组ALV进行杂交

那么没有被杂交上的核酸

应该就是有致癌作用的核酸

而这个核酸它被后来的测序或者其它的克隆手段

鉴定为现在大家所熟知的src基因

后来大家用这个方法

把没有被杂交剩下的那些核酸富集起来

用这个核酸去探针

去来杂交各种各样不同的物种

这个实验发现让人惊奇

RSV所携带的致癌src基因

也存在于从来没有被感染过的细胞中

而且更有意思的是

随着进化树上的这些物种与鸡类越来越远

这些物种中细胞所杂交和src杂交的信号

会越来越弱

而这个实验就表明

实际上这个最开始的

我们发现的病毒的src基因

存在于或者一些跟它非常类似的基因的序列

存在于大部分的物种中

而这个病毒基因src

实际上最开始的来源是鸡

而并不是由病毒传给鸡的

由此推断RSV里面的致癌基因

src的起源是鸟类动物

我们管鸟类中的

或者是其它从来没有被

病毒感染过的这些细胞里面的src基因

叫做c-src

那么c-src是如何被病毒挟持的呢

在很早以前

一些非致癌的ALV病毒

可以感染宿主细胞

而病毒基因组可能很偶然的

整合到了c-src

就是这些鸟类的基因组的c-src基因前面

然后c-src基因和原病毒的基因组

共同被转录出来

并且包装成新的病毒

而这个新的病毒

和刚开始最先感染的那些病毒产生的不一致

而这些不一致就是由新插入的c-src这个基因

从此这个新的造成的病毒

就是我们现在所熟知的RSV病毒

这个肿瘤病毒

这两个发现c-src存在于正常细胞中

并且把它们命名为原癌基因科学家

因此也获得了诺贝尔奖

而且后来大家的实验发现

我们的身体里存在很多种原癌基因

这幅图总结了脊椎动物中

携带了大量的原癌基因的例子

那么原癌基因是如何被激活成致癌基因的呢

我们刚才介绍另一种通过逆转录病毒挟持

和激活c-src的例子

那么我们知道

有的时候像那种非致癌病毒比如说ALV

或者有的时候那种叫MLV的病毒

它们并不携带原癌基因

它们是如何导致肿瘤的呢

我们知道这些病毒需要很长的时间才能转化细胞

因此这些病毒叫做慢转化逆转录病毒

我们知道转化型的病毒只需要几天

就能诱导肿瘤

但是非转化型的病毒呢

它有的时候也能诱导癌症

只不过消耗的时间更长

比如说要几个月甚至几年

慢转化病毒通过它们的基因组

插入到这些细胞的基因组中

可以通过激活原癌基因的办法来致瘤

那它们是如何导致癌症的机制是什么呢

我们所知道的一种机制就叫做插入诱导变化

这幅图就显示了插入诱导是如何产生的

逆转录病毒通过将它们的基因组

插入到这些原癌基因附近

来激活原癌基因的异常的高表达

比如说我们熟知的基因myc这个原癌基因

就可以通过这种方式被激活导致白血病

好 下面我来总结一下两个章节的重点知识

第一我们知道在1910年

第一个致癌病毒RSV被发现

它是一个逆转录病毒可以导致鸡肉瘤

之后的大概快半个世纪以后

转化实验的发明直接证明了RSV

可以将正常的细胞被转化成癌症

另外一个非常重要的我们要知道的知识点是

我们要知道被转化的细胞

具有多种非常不同寻常的特征

比如说形态改变

缺乏接触抑制

锚定不依赖性

以及不需要生长因子来增殖

而且它们的永生化以及致癌性

另外我们知道

细胞的转化这个维持

需要RSV基因产物的持续的活性

而这种是通过它们被插入宿主基因组来实现的

致癌基因包括DNA病毒以及逆转录病毒

我们要了解逆转录病毒的原理

另外很重要的一部分就是RSV的致癌基因v-src

实际上是来自原癌基因c-src

而它的致癌机理包括

比如病毒挟持c-src

以及插入诱变等等

这个就是我要跟大家所讲的

关于肿瘤病毒的所有的内容