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观众好
本节我们介绍先天性遗传疾病
多囊性肾病
多囊性肾病是一种渐进性的肾功能衰退的
单基因遗传病
表现为肾上皮细胞增生
和分泌粘液形成多发性囊肿
患者病情能发展到需要肾透析和肾移植
治疗费用高昂
给社会和家庭造成了沉重的负担
本节课将从临床表现
遗传模式 流行病学以及预防和治疗
四个方面展开对多囊性肾病的学习
多囊性肾病表现为肾充液肿大
后期会发展为终末期肾病
此外非肾器官也出现囊肿
并可能有累及重要脏器的各种并发症
正常人的肾占体重的1%
肾的多发性囊肿的充液肿大
可以把肾重对体重占比提高到20%
正常肾的小管口径为40微米
囊肿肾的小管口径可以扩展到厘米级
这张图是以小鼠模型为例
展示多囊肾横切面的特征
左边为正常肾 右边为多囊肾
患者的肾囊肿呈渐进性变化
右上方的图为小鼠的正常肾
和多囊肾的外观比较
左下方为携带PKD1基因突变的杂合子
在出生后第1天到第5天的肾囊肿
不断发展的比较
右下方为携带PKD2基因突变的杂合子
从出生后第6周到第14个月的发展进程
囊肿往往不局限于肾
患者除了肾有多发性囊肿
肝 贮 精囊 胰腺
蛛网膜和脊膜也会有囊肿发生
此外还会发生多脏器的并发症
比如二尖瓣脱垂
颅内动脉瘤 憩室病 腹疝
高血压 左心室肥厚
多囊肿肾病为单基因遗传病
呈常染色体显性
和常染色体隐性的遗传模式
常染色体显性的肾囊肿的致病基因为
PKD1和PKD2
PKD1的突变占85%的
常染色体显性的肾囊肿患者
编码Polycystin-1
PKD2突变占15%的
常染色体显性的肾囊肿患者
编码Polycystin-2
常染色体显性遗传的肾囊肿发生率为
500分之一到1000分之一
患者启病期有胎儿期 儿童期和成期
患者的其它症状包括
高血压 二尖瓣脱垂 颅内动脉瘤
腹疝 左心室肥厚 肝和胰腺囊肿
有十分之一的终末期肾病
以及四分之一的肾透析和肾移植
是由常染色体显性的肾囊肿引起的
常染色体隐性的多囊肿肾病的致病基因为
PKHD1编码fibrocystin
又名polyductin
常染色体隐性的多囊肿发生率为20000分之一
患者往往发病年龄早
胎儿 新生儿 儿童就可出现症状
胎儿往往由于病情严重不能存活
半数新生儿在出生后因肺发育不全死亡
存活的新生儿会发生系统性高血压
肾功能失调 肝门束增生
和纤维化引起的肝门高血压
以下从致病基因所编码的蛋白的功能的角度
讨论多囊肾产生的分子机制
如图所示
Polycystin-1为11次跨膜蛋白
有一个约3000氨基酸残基长的N端
在细胞外间质
C端则伸向胞质内
Polycystin-2为6次跨膜蛋白的阳离子通道
N端和C端均在胞质内
如右上图所示
当Polycystin1的C端
和Polycystin2的C端发生相互作用
会促进四个事件的发生
一 钙离子涌进细胞膜进入胞核
调节相关基因的转录
二 肾纤毛随体液流动弯曲
钙离子涌入细胞膜内
三 G蛋白信号通路激活
四 JAK-STAT信号通路激活
这些细胞内的变化
调控体液分泌 细胞增殖和分化
细胞生长和凋亡以及炎症发生
当polycystin1或者2的功能发生缺陷
细胞内的钙离子浓度下降
cAMP被激活
氯离子转运出细胞外
mTOR信号通路被激活
引起常染色体隐性多囊肾的基因
PKHD1跨度达470kb
最长的开放阅读框
编码长4074氨基酸残基的
单跨膜蛋白fibrocystin
请看图中红虚线中的分子
fibrocystin含有一个很长的细胞外区域
Fibrocystin和polycystin1蛋白
均有剪切事件发生
生成的短链肽游离到细胞器发挥功能
如右图所示
Fibrocystin会定位于纤毛和基体细胞器
左图红虚线圈内
演示fibrocystin与polycystin2
发生直接交互作用
通过作为阳离子转运通道的polycystin2
发挥功能
最后本课讨论多囊性肾病的预防与治疗
对PKD先证者家族的成员进行
遗传模式分析 描绘家系图
对家族成员的PKD1 PKD2
PKHD1基因做测序
并结合肾影像分析
分子诊断应该要注意的一个问题是
PKD1的基因的部分区在第16号染色体上
有六次重复
增加了分子诊断的复杂性和难度
预防多囊肾病的发生
要加强 孕前筛查 产前筛查
以及移植前遗传诊断
防止后代携带相关基因的缺陷型突变
治疗多囊肾病的有药物手段和手术治疗
比较有效的药物治疗是Somatostatin类似物
该类药能降低cAMP相关的信号通路
抑制肾积液和肾上皮细胞增生
对减缓肾囊和肿肝囊肿有疗效
然而副作用严重
患者注射部位疼痛
患者有腹泻 腹部痉挛和胀气
多囊肾患者的高血压并发症
是主要致死原因之一
通过服用高血压药
有效地降低了PKD患者的死亡率
有助于患者心血管病的控制和管理
对终末期肾病患者
透析 手术和肾移植为治疗手段
综上所述
多囊性肾病是最常见的单基因遗传性疾病之一
常染色体显性遗传占绝大多数
PKD1和PKD2为致病基因
少数为常染色体隐性遗传
主要致病基因为PKHD1
对该病分子机制的研究
有助于开发新的药物治疗手段
分子诊断有助于提前做好干预措施
对有家族史的家庭生育健康后代有积极意义
谢谢观看
-1.1 Introduction
-1.2 Classwork
--1.2.1 Choice
-2.1 Premarital Health Care
-2.2.1 Healthy Lifestyle
-2.2.2 Nutrition During Peri-conception
-2.3.1 Conditions for Successful Pregnancy
-2.3.2 Pre-pregnancy Examination
-2.4 Classwork
--2.4.1 Choice
-3.1 The Anatomy of the Female Reproductive System
-3.2 Birth of the Fetus
-3.3 Fetus' Growth
-3. 4 The Accidents in Life
-3.5 Fetal Guard
-3.6 Classwork
--3.6.1 Choice
-4.1 Pregnant Mother’s Body Shape Changes
-4.2 Reasonable Pregnancy Nutrition
-4.3 Regular Prenatal Examinations
-4.4 Harmonious Sexual Life during Pregnancy
-4.5.1 Careful Medication During Pregnancy（1）
-4.5.2 Careful Medication During Pregnancy（2）
-4.6 Scientific Fetal Education
-4.7 The Physical Reactions in Early Pregnancy
-4.8 Classwork
--4.8.1 Choice
-5.1 Psychological changes of mothers at various stages of pregnancy
-5.2 Recognize and Interpret Common Emotions
-5.3 Take Life as the Background to Understand Your Emotions
-5.4 How to communicate with others in the relationships
-5.5 Classwork
--5.5.1 Choice
-6.1 Anatomical Structure of Female Pelvis
-6.2 Natural Delivery
-6.3 Cesarean Section
-6.4 Classwork
--6.4.1 Choice
-7.1 Screening Down Syndrome
-7.2 Noninvasive DNA Prenatal Examination
-7.3 Amniotic fluid examination
-7.4 Classwork
--7.4.1 Choice
-8.1 Gestational Diabetes Mellitus
-8.2 Hypertension of pregnancy
-8.3 Premature Delivery and Post-term Pregnancy
-8.4 Classwork
--8.4.1 Choice
-9.1 History and instruments of obstetric ultrasound
-9.2 Development History and Instruments of Obstetrics Ultrasound
-9.3 Grading of and Timing for Prenatal Ultrasonography
-9.4 Reflection on Popularization of Ultrasonography During Pregnancy
-9.5 Classwork
--9.5.1 Choice
-10.1 Drug-Induced Ototoxicity
-10.2 Congenital Pyloric Obstruction
-10.3 Congenital Dislocation of Hip Joint
-10.4 Cleft Lip and Palate
-10.5.1 Hemoglobinopathy and Thalassemia（1）
-10.5.2 Hemoglobinopathy and Thalassemia（2）
-10.6 Polycystic Kidney Disease
-10.7 Classwork
--10.7.1 Choice
-11.1 Love Your Life
--Essay
-11.2 Treatment of Common Symptoms During Pregnancy
--Essay
-11.3 Preparation Before Delivery
--Essay
-11.4 Painless Labor
--Essay
-11.5 Postpartum Depression
--Essay