结构生物学是什么在线视频

大家好我是清华大学

结构生物学中心教授李海涛

本节课将由我来为大家介绍一下

结构生物学这门美妙而又实用的学科

首先结构生物学是什么

它有哪些研究内容和特点呢

简单地讲结构生物学就是一门

致力于研究生物大分子三维空间结构

进而揭示结构与功能关系的一门学科

我们的生命世界是丰富多样的

就像伊甸园所描述的一样

有飞鸟走兽和植物

有看不见的微生物

还有我们人类

有趣的是

现代生物学的发展告诉我们

这些形形色色的生命

有着统一的基本结构功能单元细胞

细胞被质膜包围

从而与外界环境分离

并且产生分开的空间

以保持相对恒定的内部环境

与外界进行能量和物质交换

细胞也保持着高度统一的分子组织层次

在细胞和亚细胞器之下

是以染色质质膜细胞壁等

为代表的超分子复合物

这些超分子复合物主要是围绕

核酸蛋白质多糖等

生物大分子组织形成的

而这些生物大分子

则是由更为基本的包括核苷酸

氨基酸和单糖等在内的

单体化学基元组成

生物大分子是所有生命机体的核心分子

它们是由相同或不同单体的基元成分

构成的巨大多聚物

以共价键或者非共价键相连

生物大分子尤其是蛋白质

执行着很多功能

如能量和信息的储存

反应的催化协作及调控

通讯结构支持防御运动及运输等

这些都是维持生命

繁殖代谢和演化的重要物质基础

就像水中的木头

被笼聚起来造成船才能载人运货

生物大分子的每一个基元

经过正确折叠

形成特定三维结构后

才能够作为一个功能分子发挥作用

蛋白质是由氨基酸构成的多肽链

这构成了蛋白质的一级结构

它必须经过局部的二级结构

形成全局的三级结构的折叠

甚至亚基间四级结构的组装

才能正常发挥功能

这里测定蛋白质

等生物大分子的三级或四级结构

就是结构生物学研究的主要内容

结构生物学成果的一大特点是直观

能够在原子排列层面

一一展示分子的结构细节

这一特点符合人们的一个共识

即眼见为实

这一共识对于宇观研究对象

如天体物理；宏观研究对象

如机器设计与制造

微观研究对象如生物系统

或粒子物理等都是如此

而结构生物学则是通过

实现生命体中亚细胞及生物大分子的

可视化来理解功能机理的科学

1965年诺贝尔奖获得者

理查德-费曼博士曾说过

所有的物质都是由原子组成的

生命体所做的每一件事都可以理解为

原子们的摆动和晃动

现代结构生物学的发展

完美印证并展现了这一伟大观点

如今对微管和马达蛋白的结构解析

能够让我们清晰的观察到

细胞内囊泡被驱动蛋白牵拉着

沿着微管轨道向质膜运输的

三维分子细节

细胞骨架由网状结构的微丝蛋白构成

这些蛋白质是细胞中

某些特殊组织形成的原因

在细胞微绒毛的内部

肌动蛋白的丝状结构

成了平行的树状纤维

并由横向穿插的蛋白纤维加固

在细胞质更深层

肌动蛋白的网络改变成V字形的结构

并被多种微丝结合蛋白加固

微丝依靠原肌球调节蛋白稳定其负端

并通过那些正端添加肌动蛋白聚合体

向远离质膜的方向生长

肌动蛋白的网络是一个动态的结构

持续不断的进行定向的聚合和解聚

裂解蛋白可引起微丝的断裂

而形成较短小的微丝并迅速解聚

或者再聚合成新的微丝

细胞骨架还包括微管蛋白构成的网络

这种网络由十三条微管蛋白原纤维体

横向连接构成

原纤维则由微管蛋白二聚体头尾相接而成

当某些微管的正端向质膜的方向延伸时

蛋白质在其他微管上

保持了各种构象间的平衡

使他们的正端快速解聚

微管为运往质膜或来自质膜的

由膜结构包裹着的运输泡

提供运输路线

这些运输泡的方向性移动

应归功于一种与运输泡连接的

驱动蛋白组合和微管

而对于线粒体ATP合成酶

这一膜蛋白的结构研究

使得我们能够在原子排列水平

直观的看到在质子梯度驱动下

细胞内的能量货币ATP

被不断合成的过程

以蛋白质为代表的生物大分子复合物

处于纳米尺度量级

结构生物学研究把人类对生命认知的

时空分辨率提高到了埃米和微秒量级

相当于把生物大分子放大了100亿倍

迟缓了100万倍去观察

极大扩展了人类对生命的认知深度

经典的分子生物学中心法则认为

遗传信息的流动是从脱氧核糖核酸DNA

到核糖核酸RNA再到蛋白质

这其中DNA是遗传信息的存储者

RNA是遗传信息的传送者

而蛋白质是遗传信息的直接体现者

和执行者

类似的，结构生物学也有自己

独特的中心法则

即序列决定结构，结构决定功能

以蛋白质为例，从一级线性序列

折叠成特定三维结构

再到特定生物功能的获得

蕴含着生物大分子

功能实现的重要规律

虽然一级序列从根本上

决定了生物大分子的三维结构和功能

但蛋白质如何从去折叠态

经历各种热力学能垒

最终达到自由能最小的天然折叠态

依然是一个理论难题

因此蛋白质的折叠机制

也曾被称作第二遗传密码

决定着遗传信息的有效解读

随着越来越多三维结构得到解析

越来越多的序列、结构、功能关系

得到例证和阐明

结构生物学这门学科也就为

破译蛋白质折叠密码

打下了坚实基础

结构生物学是一门

既古老又年轻的学科

说它古老是因为结构生物学的革命

始于上世纪五十年代

DNA双螺旋原子模型的建立

以及血红蛋白和肌红蛋白的晶体结构测定

说它年轻是因为

许多突破性的结构测定技术

都是近二十年来甚至是近几年来

才发展成熟起来的

比如单颗粒冷冻电镜技术

目前在蛋白质数据银行

已经存储有十一万七千多个结构

现在的结构测定速度

也从1988年的三天一个

加速到2000年的一天八个

到2016年的一天可以测定31个

自2000年生命科学研究进入

后基因组时代以来

结构生物学已经渗透到

生物学的各个相关领域

分子生物学的每一个前沿突破

都与结构生物学密切相关

进入二十一世纪后

以结构生物学研究获得诺贝尔奖的例子

就包括2002年核磁共振技术的建立

2003年水和钾离子通道的结构功能研究

2006年RNA聚合酶转录复合体的

结构功能研究

2009年核糖体的结构功能研究

和2012年G蛋白偶联受体的

结构与功能研究等

我国在结构生物学领域的努力

可以回溯到二十世纪七十年代

对胰岛素的晶体结构研究

近些年来我国在结构生物学领域

取得了一系列世界领先的成绩

比较代表性的例子包括

清华大学完成的

葡萄糖转运膜蛋白的晶体结构

和RNA剪接小体的复合物电镜结构研究

以及中科院生物物理所完成的

30纳米异染色质电镜结构研究等

总而言之结构生物学作为一门

揭示并展现生命的分子设计的前沿学科

它的发展成熟和壮大

一方面可以使人们更好地了解

生命的分子结构设计原理

另一方面也为进一步的

生物大分子设计或功能性改造

提供了重要的理论指导

在后基因组时代伴随着合成生物学

与精准医学的日益兴起

结构生物学以其固有的深度和精度

必将在引领现代生命科学

和生物医学的前沿发展过程中

发挥更加突出和关键的作用