艾滋病的案例分析在线视频

那我下面

第四方面

就想利用艾滋病这个案例

我们世纪瘟疫这个案例

跟大家从

它的发现到现在的一些

最新的发展状况向

同学们讲解一下

因为都是针对艾滋病一个病

所以大家会感觉到更加系统

首先明确一下

什么是艾滋病和艾滋病病毒

艾滋病是英文缩写

AIDS的译音

英文的全名是什么呢

它是Acquired Immune Deficiency Syndrome

中文翻译成了

获得性免疫缺陷综合症

获得性

相对的是天生的

那就肯定是后天获得的

免疫缺陷Immune Deficiency

就是后天的

获得了什么东西而

免疫缺陷

它实际上是引起的综合症

它AIDS实际上是由

人类免疫缺陷病毒

HIV感染而引起的

由于艾滋感染在体内

它的靶细胞主要是

非常重要的T淋巴细胞

也是CD4+T淋巴细胞

而它感染之后导致

T淋巴细胞的免疫功能缺陷

而造成的一种

免疫缺陷综合症

致使人体免疫功能

遭到破坏

最终丧失对各种

疾病的抵御能力而导致死亡

这就是我刚才讲的

死亡原因主要由于免疫缺陷

而引起很多的机会性感染

包括一些

细菌的

真菌的

还有一些肿瘤

那这个病

是怎么发现的呢

实际上在80年代的时候

发达国家

包括最

聪明的顶级的

科学家都认为

我们已经进入了慢性病的阶段

传染病我们基本上搞定了

但是在81年

由美国

疾病控制中心

发表的报告来看

告诫人们我们

离传染病根结时代

远没有结束

这个报告说明两个事

在美国的两个大城市

一个是洛杉矶Los Angeles

l另外一个是New York City

发现了一群

男同性恋患者

他们身上

有非常少见的一种肺炎

特别是由于真菌所导致的肺炎

在美国是非常不长见的

而在

1981年6月5号

1981年7月4号

同时

突出了在两个特殊的人群

有特殊的

感染性疾病

这些人有他的流行病学的特点

所以大家可以跟随我们

就像一个侦探一样

来从流行病学入手

看看他们有些什么样的特点

首先这些人聚集

不是分散的

Cluster他在一起

并且这些人有非常

活跃的性关系

并且这些人的性伴侣

是很多的超出常人很多

所以这种流行病学特点

就建议可能是由于什么传染性的

一个东西

或者是一个什么微生物所造成的

这种疾病不仅在

男同性恋的群体发现

还发现它也可以通过

输血

静脉吸毒

或者说是一些

输入一些这种由于

血友病

第八号因子而导致感染

而导致疾病所以这更加

说明了很有可能

是由一种微生物

造成的

细菌或者说是病毒

所以在短短的两年间

可以看到

在美国科学杂志上

持续发表了多篇文章

这些文章共同的特点

就是证实

在

所谓的

男同身上

或者说这种免疫缺陷病人的身上

分离出一种新型的病毒

这种病毒

就是我们后来所说的

艾滋病病毒

当然刚开始分离的时候不同的

实验室所

起的名字是不一样的

后来为了统一起见

给它命名成

Human Immunodeficiency Virus

就是我们所说的艾滋病病毒

艾滋病病毒

当时他们是怎么分离出来的呢

当时发现这些感染者

他体内的CD4-T细胞非常非常少

它是一个非常严重的免疫缺陷

所以就证明

很有可能如果这种是一个

感染性的病毒或者细菌

那肯定是可以感染T淋巴细胞的

当然从它的

临床的研究以及

它的一些生化指标研究发现

不像是细菌感染

当时推算的可能是新型的病毒

所以全世界

不同的实验室

采用不同的方法

希望能把这些病毒分离出来

可以看到微生物学第一个

就是病毒的分离和建立

这张图是显示1983年

5月20号

法国科学家Francoise Barre-Sinoussi以及 Luc Montagnier

在科学杂志上发表的

他们利用

外周血淋巴细胞

和感染者的淋巴结里所

分离出来的细胞共同培养

在细胞培养上清

分离出来在电镜下

观察到的圆形的这种

状态

颗粒

是典型的

病毒的形态

后来

通过一种新的

或者说是特异的生化的检测方法

证明了这种病毒

是逆反转录病毒

跟以前所发现的病毒

有一定的同源性

由于发现了艾滋病病毒

并且证明艾滋病病毒是导致

AIDS最重要的元凶

这两位科学家

是法国巴斯研究所的

获得了2008年的

生理学和医学奖

病毒发现之后

全世界都是

欢呼雀跃认为

目标找到了

我们很有可能在两三年之内

就可以研发出

非常有效的艾滋病的疫苗

而把

艾滋病彻底终结在萌芽状态

但是当时乐观

收到了严重的打击

艾滋病81年发现

艾滋病病毒83年分离出来

2016年

已经是近30多年时间

而这个疾病在全世界的蔓延

继续加速

可以看到到2016年

全世界感染人数仍然

很高在3300万左右

死亡的人数已经高达2500万

加起来差不多有近六千万

人直接受艾滋病病毒的

危害

这还不算他们相关的同事朋友

和家庭成员

艾滋病流行的重灾区主要在非洲南部

但是最近由于

这种各种行为方式改变

特别是通过吸毒还有性传播

在东亚

在前苏联和苏联

的流行也非常严重

包括东南亚一些国家和中国

而发达国家特别是美国和欧洲

艾滋病的控制

基本上停留在稳定期

咱们国家艾滋病的介入

还是在80年代晚期

金三角一带

毒品进入咱们中国云南省

通过毒品在

运送过程中

从云南

到贵州

四川

然后到甘肃到新疆

所以在这条路径上

发现了很多由吸毒造成的艾滋病感染

在90年代中期

在华中一带
在90年代中期

在华中一带

以河南为中心的周边的省份

包括陕西山西

还有安徽

也发生了很多由于

非法采供血而造成

感染

并且在2008年

通过咱们跟

机动中心

特别是云南省的合作

发现咱们国家艾滋病传播方式

已经从传统的吸毒人群

和非法采供血人群

开始通过性传播

向一般人群扩散

2002年我们又对咱们

国家的数字进行分析

发现的的确确

通过性传播

特别是同性传播的速率

在极大的增加

可以看到蓝色的

所占的比例

随着逐年而增加都速度非常快

也就是说

如果艾滋病的传播

已经进入了通过性传播的

这种方式来

控制起来难度相当大

为了

更有效的控制

艾滋病在机体里的

复制

和阻断艾滋病的

在个体之间的传播

整个科技界对艾滋病病毒

如何进入细胞

并且

在细胞里的复制过程

进行了非常细致的研究

可以说

对于艾滋病病毒

在整个复制过程中的

整个分子过程的

相互作用

是病毒领域里

最清晰的

首先

左上角这是一个

艾滋病病毒的示意图

它在体内感染的

细胞主要是CD4细胞

T淋巴细胞

它表面蛋白

GP120一定要跟

T淋巴细胞表面的分子CD4结合

而诱导了跟另外一个

分子CCR5分子结合

才能诱导

病毒膜

和细胞膜进行融合

它所

包含的遗传物质

是RNA

才能注入到细胞浆

因为它是RNA

它对RNA必须要通过它自己

编码的反转录酶

把RNA反转成为DNA

这是这类病毒所具有的

特殊的功能

这个酶在复制过程中由于

它的准确率不高

所以犯了很多错误

致使产生了很多突变

这种突变有的

是致死的

有的是具有活性的

但是这种突变

为病毒逃逸抗病毒药物

以及

逃逸免疫系统

起着非常关键的作用

把RNA通过反转录酶

转录成为DNA之后

单链DNA

变成双链DNA

然后通过

核孔进入细胞核

然后再通过它自己编码的整合酶

把

艾滋病病毒的双链DNA

整合到宿主细胞的染色体

这个整合酶也是这类病毒所

具有的特殊的酶

从整合那一瞬间开始

艾滋病病毒就

变成了这个病毒的

宿主细胞的一部分

是根本无法从细胞里清除出去

除非这个细胞死亡

病毒的整合到

人体染色体上

现在变成了我们根治

艾滋病最大的障碍

在特殊的情况下

艾滋病病毒

激活了它的转录

合成了它的蛋白

最后通过包装

出芽的方式

释放到

细胞之外

而开始了新一轮的复制

由于我们对整个病毒在细胞体内

的复制过程的

清晰了解

在过去的

30年里研发出了

多于30多种抗艾滋病的药物

在这张图上用四种

四个红颜色来体现

它是阻断

病毒

进入细胞复制周期中不同的阶段

这些药物的

联合使用

或者说是交配使用

使我们

能够抑制病毒在体内的

复制达到了非常高的高度

可以高达99%

但是很遗憾的是如果

这些药物停掉之后

病毒又可以反弹

这就是我们在过去

30多年中研发出来的

抗艾滋病的药物

现在你根本就想象不到

针对于其它的病毒能有这么多药

所以在抗艾滋病的药物研发方面

整个领域

投入及其大

这个成果及其可观

那一个感染者

如果没有进行任何抗病毒药物的

干预

那他体内的

疾病的自然进展状态

实际上就是我们

微生物学里非常重要的一个

研究的一个方向

就是在自然疾病发展使

这个微生物和机体的

相互作用是什么

张图显示实际上是

一个自然进展过程

用两条不同颜色

代表病毒在外周淋巴血复制水平

和

它的靶细胞这蓝的

在体外在外周淋巴血的

它的变化的动态过程

所以可以看到随着疾病的进展

这个蓝线

随着时间的增加而逐渐降低

就是它外周淋巴血CD4细胞的数量

随着时间的增加感染的

增加它的

数量是降低的

然后相对应的

它的临床征兆

就是从它的急性期

变成了中间的慢性期

而变成了最后的终末期

终末期实际上就是大家所经常说的

艾滋发病期

这个期它的体内

外周淋巴血的CD4的数量

降低到200个以下

200个每微升

就在临床上

定义为艾滋病病人

在200之前我们都称之为携带者

红的显示的是在

整个感染初期到后期

外周淋巴血

病毒数量的变化

我们现在有非常准确的方式

可以定量

病毒在体内的数量

所以可以看到病毒刚刚

进入一个新的个体

它有一个爆发式的复制

它的数量成指数地增长

到达一定程度后

我们的免疫系统发现它了

开始对它进行抑制

特别是包括一些

细胞介导的抗病毒反应

以及抗体的反应

使得它的数量开始下降

并且下降速度非常快

也就说明我们免疫系统

在控制早期的

病毒复制方面

是非常有效的

可是由于病毒在体内的复制特别是

它的反转录酶

所复制出来的错误

使得病毒在

逃逸免疫系统方面

起到了推波助澜的作用

使得病毒它下来了

但是它没有根本的清除

它在体内仍然可以

保持在相对的稳定状态

这个稳定状态不是绝对稳定状态

而是一个相对的稳定状态

是什么意思

就是产生病毒

和清除病毒的速率相当

可以想象我们具体

是废了九龙二虎之力

在清除病毒

这个过程在正常人

一般的病人来说可以

长达8-10年

这种免疫系统

和病毒的相互斗争

持续性的8-10年最后

把免疫系统

功能丧失代谢

使得病毒的复制

最后胜出

而病人也就进入了艾滋病

发病期

所以在这个过程里

对于病毒

和免疫反应的研究

对于我们评估

他的感染状态

以及研发

抗病毒药物

评估起到了非常重要的作用

当时2000年

和在一九九几年

对艾滋病在

体内的自然感染
对艾滋病在

体内的自然感染

以及抗艾滋病的药物

进行了非常系统的研究

主要目的

就是希望我们能

在早期发现艾滋病的时候

同时施以

非常有效的抗病药物

能达到最终根治艾滋病的目的

左上图显示的8个病人在

在感染早期就接受了

非常有效的抗艾滋病治疗

在治疗有些长达三年

乃至4年的治疗过程中

这个红的

表示它外周淋巴血里

病毒的量

你可以看到治疗之后

它外周淋巴血里病毒的量

抑制到非常非常低的水平

也就说我们药物是非常有效的

但是

在停药之后

灰色的区域

右手

是停药之后

它的红的这些东西

外周淋巴血的病毒量

持续反弹

说明虽然我们的药物很有效

病毒肯定是

潜藏在一个什么地方

而我们的药物没有涉及到

从而在停药之后

两三周在一个月内

观察到了反弹

所以这种反弹

是我们现在根治艾滋病

最大的障碍

同时我们

1999年在《新英格兰杂志》上

发表了一个非常

重要的文章和工作

说明在抗艾滋病药物治疗情况下

我们体内特定的淋巴组织里

仍然存在着低水平的抗病毒复制

所以现在我们

根治艾滋病没有达到最终目的

主要原因就是现在的药物

仍无法完全的

百分之百的

抑制艾滋病的复制

以及根本无法涉及到那些

住于储藏或潜藏在

某些部位的艾滋病病毒

当时

我们在Nature Medicine发表的综述

评论了

艾滋病病毒

在体内复制和潜藏的动力学特点

除了病毒潜藏基于复制之外

我们人体的免疫系统

就没一点作用了吗

早期有那么大作用

那为什么在后续期间

我们人体免疫系统就

就无法把病毒

清除呢

或者说我们机体里

有没有

一些真正好的免疫成分

它这些成分可以真正把

很多病毒抑制

活性会比其它的一些

免疫指标要高呢

这张图显示其中一个原因

病毒在体内变异速度相当快

从左边病毒进入它表面蛋白呈现

粉颜色或者紫颜色

然后我们的机体呢

会经过一段时间

才能产生出

抗紫颜色病毒的

一些免疫反应

在这里主要以抗体反应

来指示的

就是中间红病毒底下那个紫的

可是当我们身体里产生了

抗紫病毒的抗体之后

病毒的表面蛋白已经
抗紫病毒的抗体之后

病毒的表面蛋白已经

变成了红颜色

已经突变成红颜色

当我们机体产生了抗

红病毒的抗体反应

病毒已经变成蓝颜色

所以从我们对于病人机体里

病毒和抗体的反应来看

基本上是我们抗体反应

持续的追逐病毒的变异

这种追逐的

游戏可以玩到8-10年

最后

追不动了或者说丧失殆尽了

而使得病人进入了艾滋病期

我们在研究

整个的过程中

我们就发现虽然在

整体的抗体反应或者免疫反应

没有效果的

前提下

有没有其中一些

抗体反应

还是可以识别

病毒表面的保守位置

而这病毒具有杀伤功能呢

为此在领域里

研发了非常

高大上的高通量

人源抗体分离技术

使得我们

获取抗体的速度和效率

比以前

远远高出了不知道多少倍

通过

这些抗体的分离

以及抗体结构功能的分析

在过去的五年里

整个领域所分离出来的这种

所谓的精英抗体

具有广谱的中和能力

杀伤病毒能力抗体

差不多在20个左右

综合这些

20个抗体

识别病毒表面位置

的结构特点

我们发现了有重大的

薄弱环节

这种薄弱环节

在这张图上用四种颜色表示出来

中间的那个图

是艾滋病病毒

表面蛋白结构的示意图

它标是一个

红颜色的

蓝颜色的

绿颜色的

和到膜边上浅蓝色的

这四点

是艾滋病病毒表面的最薄弱环节

如果我们机体里

产生出

可以诱导出产生

抗这四个薄弱环节的抗体的话

那就可以致病毒于死地

这四个薄弱环节是怎么

发现的呢

还是从这些感染者身上

分离出这些不同颜色的抗体

而研究这些抗体识别的位点

而综合分析总结出来的

那给我们下一步疫苗研发

提供了非常明确的靶向

说明这四个薄弱环节

是我们将来研究的重点

就是说我们现在有了抗体

我们怎么设计疫苗

提供了非常理性的一些

参考

在过去几年里

在艾滋病的根治

方面也取得了非常重要的进展

其中一个是有关于

柏林病人的一个Case

这个Case柏林病人实际的名字叫

Timothy Browm

他是美国人

住在德国柏林

他很不辛

是一个白血病患者

同时又是一个艾滋感染者

他的一生

鉴于这种情况给他建议

如果我要给你进行骨髓移植

那你白血病可能就恢复了

同时如果

这个骨髓的供者

正好是艾滋病病毒

进入受体的缺陷者的话

你的两个疾病就

都会被治愈了

当时他很犹豫

但是在医生的劝导下

他勇敢的

接受了骨髓移植

最后

Timothy Browm

是在世界范围内

唯一的被根治的艾滋病病人

所以从这种情况来看

通过骨髓移植

来根治艾滋病

是一个非常

有效的方式

但是由于

供者和受者之间的配型

以及相关的基因型缺陷的

低频率

它实际上

虽然concept是好的但是它

是非常

不可行的

所以在

比较巧的是在过去几年里

由于对基因组特异修饰技术突破

使得我们有多种方法

可以通过定点敲除体内的基因

而达到

使得靶细胞

可以抵御艾滋病感染的目的

像用这张图来

向大家解释两种基因修饰技术

一个是ZFN介导

一个是TALEN介导的

它们可以在靶细胞里

可以定点敲除供体

特定的基因

使得

病毒的受体

丧失而达到细胞

不被艾滋病病毒感染

的目的

所以这种技术

正在美国和其他发达国家进行尝试

我们也进行尝试

整个思路非常简单

当然操作起来需要

系统的策划和优化

它整个技术就是从

艾滋感染者

体内采获淋巴细胞

或者造血干细胞

通过体外的培养

富集

也通过这些基因

靶向敲除技术

把艾滋病受体基因进行敲除

同时敲除之后

经过扩大

然后回输到感染者身上

由于这些受体缺陷

使得这些被敲除的细胞

和骨髓干细胞

在受体身上

具有生长优势

从而

对艾滋病病毒

进行抵御

大家可以看到从过去的

几十年里

在治疗

和基础研究方面都取得了

长期的进展

特别是把艾滋病

这么一个

初期的死亡的

判了死刑的疾病

转变成了一个可控的慢性病

但是从我们最理想目标

特别是根治艾滋病

和艾滋病疫苗的研发

来说还需要

更创新的思路和手段

刚才我提到的

全新的广谱的中合抗体

免疫治疗

和基因定点敲除技术

一定会在理性设计

疫苗和根治艾滋病等方面

发挥关键的作用