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第三节结构生物学与现代医学
结构生物学的发展与现代生物医学的关系
越来越密切
在疾病的分子病因探究以及
靶向药物研发等方面
发挥着重要作用
首先我们可以利用结构生物学手段
研究分子病因
生命活动的执行者主要是蛋白质
而蛋白质的功能发挥离不开
特定的三维结构
许多人类疾病的发生与基因的突变
以及因此造成的蛋白质功能紊乱相关
在这种情况下开展对疾病
蛋白的结构研究
有助于阐明人类疾病发生的分子病因
一个最经典的分子病
是镰刀形贫血症
镰刀形红细胞贫血症
是一种常染色体隐性基因遗传病
患病者的血液红细胞
表现为镰刀状
红血球因失常的镰刀形
血红蛋白的聚合而改变形状
以至于失去了携带氧气的能力
病人的血液血红蛋白含量
仅及正常人的一半
人体内的血红蛋白
由四个亚基构成
分别为两个α亚基和两个β亚基
通过对血红蛋白的结构研究发现
异常血红蛋白β亚基的第六位谷氨酸
突变成了缬氨酸
这个疏水氨基酸正好适合
另一血红蛋白分子β链EF角上的口袋
这时两条血红蛋白链互相锁在一起
最终与其它血红蛋白链共同形成一个
不溶的长柱形螺旋纤维束
使原本球状的红细胞扭旋成镰刀形
从而解释了镰刀形贫血症的分子病因
第二个例子是ATRX综合征的分子病因阐明
ATRX综合征是一种人类先天性疾病
其临床表现为α地中海贫血
及智力发育迟滞等
临床遗传学研究发现
患有该综合征的病人
大约有50%的错义突变
都发生在ATRX基因的ADD结构域上
我们实验室在2011年对ADD结构域
进行了结构解析
证实了该结构域可以通过
识别组蛋白的修饰定位到染色体
着丝粒旁区或端粒等异染色质区域
并行使染色质重塑功能
从而在分子水平阐明了ATRX突变
是引发ATRX综合征的致病机理之一
对ADD结构域的研究为ATRX综合征的
介入性治疗提供了新的途径
蛋白质结构是合理药物分子设计的基础
许多药物分子作用的靶标是蛋白质
其活性部位或结合部位往往是
药物作用的位置
这些部位具有特定的空间形状
只能和特定的分子相结合
结构生物学的直观性能够帮助我们
从原子水平了解生物学过程的机理
因此可以指导相关靶点的药物设计
基于结构的药物研发也取得了
很多重大的成果
例如治疗艾滋病的安瑞纳韦和奈非那韦
就是利用人类免疫缺陷病毒HIV蛋白酶的
晶体结构所开发的药物
另外一个成功例子是基于结构的
流感治疗药物开发
神经氨酸酶又称唾液酸酶
是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白
它可以催化唾液酸水解
协助成熟流感病毒脱离宿主细胞
感染新的细胞
因此以神经氨酸酶为靶点
开发出能够特异结合神经氨酸酶的
小分子抑制剂就可以成为一种
阻断流感传染的手段
1983年人们通过x射线衍射实验
测定了神经氨酸酶顶部的三级结构
研究显示神经氨酸酶的活性中心
是一个由高度保守的11个氨基酸序列
构成的口袋
活性口袋的结构可以很好的结合
其天然底物唾液酸（白色）
神经氨酸酶结构的解析
促进了针对该酶抑制剂的开发
目前已经有两种神经氨酸酶抑制剂上市
包括葛兰素史克的扎那米韦（Zanamivir)
和罗氏的奥司他韦(Oseltamivir)
也就是著名的药物达菲(视频中紫色）
这些抑制剂均以神经氨酸酶
筒状结构中心的保守序列
为作用位点
通过竞争性占据唾液酸结合口袋
抑制了流感病毒神经氨酸酶的功能
2009年的H1N1新流感及
2013年H7N9流感都是使用达菲
作为药物进行治疗
通过以上的讲解希望大家
能够充分意识到结构生物学
不仅是阐明人类疾病机理的重要途径
而且还是创新药物
设计与研发的重要基础
结构生物学作为一门
既美妙又实用的学科
必将在现代生物医学的事业中
大放异彩，揭示更多医的奥秘
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