当前课程知识点：分子生物学 > 第三章 细胞凋亡的分子机制 > 第2节 细胞凋亡的分子机制 > 细胞凋零的分子机制
大家好
我是来自中南大学湘雅三医院的闾宏伟
这堂课我们学习细胞凋亡的分子机制
先简单介绍一下细胞凋亡的过程
当细胞受到凋亡诱导因素的刺激
启动死亡信号
比如死亡受体与相应的配体结合
随后激活凋亡相关基因
比如Bax Bcl-2 P53等等
这个过程代表凋亡的启动
接下来会激活凋亡蛋白酶Caspases
Caspases活化以后会作用于多种底物
比如灭活凋亡抑制物
水解活性蛋白和水解结构蛋白等等
同时DNA酶被激活
它活化以后会降解基因组DNA
这个过程就代表细胞凋亡的执行
最后凋亡细胞会形成凋亡小体
被巨噬细胞所吞噬
这个过程代表凋亡的细胞的清除
简单的说
细胞凋亡的过程就分为凋亡的启动
凋亡的执行和凋亡细胞的清除
我们在进行科学研究的过程中
通常会采用不同的模式动物作为研究对象
细胞凋亡的最早的研究对象是
选取的线虫 C.elegans
线虫的成虫只有959个细胞
当敲除某一个基因
比如ced-3以后
线虫的成虫
它会有1090细胞
也就是说线虫在发育过程中
它有131个细胞出现了凋亡
线虫的细胞凋亡的机制
目前研究的还是比较清楚
也就是说一旦ced-3被激活以后
细胞就开始执行细胞的凋亡
而ced-3是由ced-4来激活的
在正常情况下ced-4跟ced-9
是形成一个4-9复合物
它不发挥作用
当细胞受到了凋亡诱导因素的刺激
激活了egl-1的基因
使得4-9复合物出现分离
释放出ced-4
ced-4会形成一个八聚体
通过变构以后
会将ced-3结合上去
ced-3结合上去以后就被激活
一旦ced-3激活以后
细胞就开始执行细胞的凋亡
而人或者是哺乳动物的细胞
它的凋亡的机制是远比线虫的复杂
它主要包括两条信号通路
一个是外源性的死亡受体途径
另外一个是内源性的线粒体途径
我们以死亡受体Fas为例来介绍
外源性的凋亡途径
当细胞受到了凋亡诱导因素的作用
Fas的配体会与Fas结合
Fas胞内段与衔接蛋白FADD结合
FADD随后又会募集
Caspase 8酶原
随后就活化了Caspase 8
它的活化以后就会激活下游的Caspase 3
一旦Caspase 3激活以后
细胞就开始执行凋亡
而内源性的线粒体途径
它的激活是由于细胞受到了氧化应激
神经酰胺或者是DNA损伤等因素的作用
会导致线粒体通透性转换孔
它的开放 释放出细胞色素C
细胞色素C与胞浆内的Apaf-1结合以后
会募集caspase 9的酶原
形成一个凋亡体
这个凋亡体会激活caspase 9酶原
一旦caspase 9 激活以后又会激活下游的
caspase 3跟caspase 8同样
激活caspase 3
从而执行细胞的凋亡
下面我们分别具体介绍这两条信号通路途径
首先来看外源性的途径
即死亡受体途径
死亡受体属于肿瘤坏死因子受体超家族
是一种跨膜蛋白与相应的配体结合
将凋亡信号向胞内传递
死亡受体包括Fas TNFR1还有DR3等等
将凋亡信号向细胞内部传递过程中
死亡受体的胞内段
会与胞浆中的衔接蛋白结合
参与死亡受体信号转导的衔接蛋白
它是一个死亡结构域蛋白
那么这个结构域的作用是作为一个接头
将死亡受体与包浆信号通路联系起来
传递凋亡信号
衔接蛋白包括FADD
也就是Fas相关死亡结构域蛋白
还有TRADD
也就是肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白
下面我们结合这个示意图
来介绍细胞凋亡的死亡受体途径
当细胞受到凋亡诱导因素的作用
FAS配体与Fas结合
Fas胞内段的死亡结构域
它会与衔接蛋白FADD的C末端
的死亡结构域结合
发生同源的或者异源的结合
FADD的N端的DED 也就是死亡效应结构域
它会募集Caspase-8酶原
形成一个凋亡诱导复合物 DISC
激活Caspase-8酶原
活化成Caspase-8
活化的Caspase-8会使Caspase-3的酶原
被活化形成Caspase-3
一旦Caspase-3激活以后
就会执行细胞凋亡
接下来我们再介绍细胞凋亡的内源性途径
也就是线粒体途径
细胞色素C从细胞线粒体
释放到胞浆
它是线粒体途径的一个关键的起始环节
当细胞受到了凋亡诱导因素的刺激
导致线粒体的通透性转换孔会开放
线粒体膜电位下降
细胞色素C释放到胞浆
凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2
可以参与调控
线粒体通透性转换孔的开放
促凋亡蛋白Bax是促进通透性转换孔开放的
而抗凋亡蛋白Bcl-2是抑制
通透性转换孔的开放
细胞色素C从线粒体释放到胞浆
与胞浆内的受体Apaf-1结合
Apaf-1是凋亡蛋白酶活化因子
Apaf-1又募集caspase-9这个酶原
活化caspase-9
活化的caspase-9会激活caspase-3
最后执行细胞的凋亡
下面我们结合这个示意图来介绍
细胞凋亡的线粒体途径
当细胞内钙离子浓度增加
钙超载或者细胞受到了缺氧
或者是受到了氧化应激等因素的作用
会导致线粒体通透性的转换孔开放
线粒体膜电位下降
释放出细胞色素C到胞浆
细胞色素C会与胞浆内的Apaf-1结合
导致Apaf-1的变构
形成一个车轮状的七聚体
这个七聚体会将caspase-9酶原结合上去
结合上去以后会形成一个凋亡体
凋亡体会活化caspase-9的酶原
一旦caspase-9活化以后
它会激活下游的caspase-3
Caspase-3被激活以后就会执行细胞的凋亡
最后我们介绍细胞凋亡信号通路的特点
包括多样性 偶联性 同一性和多途性
多样性是指不同种类的细胞
会有不同的信号转导系统
偶联性是指死亡信号转导系统
与细胞增殖分化过程中的信号转导系统
在一些环节上会存在交叉偶联
同一性是指不同凋亡诱导因素
可以通过同一信号转导系统来引起细胞凋亡
而多途性是指同一凋亡诱导因素
可以经过多条信号途径来触发细胞的凋亡
这堂课我们就介绍到这里
-第1节 分子生物学的定义
--分子生物学的定义
-第2节 分子生物学的主要研究内容
-第3节 分子生物学发展简史与学习方法
-第一章 测试
-第一章 课件
--第一章 课件
-第1节 染色体
--染色体
-第2节 染色体病与染色体畸变
-第3节 常染色体病
--常染色体病
-第4节 性染色体病
--性染色体病
-第二章 测试
-第二章 课件
--第二章 课件
-第1节 细胞凋亡概述
--细胞凋亡概述
-第2节 细胞凋亡的分子机制
-第3节 细胞凋亡与疾病
--细胞凋亡与疾病
-第4节 细胞凋亡的检测
--细胞凋亡的检测
-第三章 测试
-第三章 课件
--第三章 课件
-第1节 单基因病的概念
--单基因病的概念
-第2节 常染色体显性/隐性遗传病
-第3节 X连锁显性/隐性遗传病
-第4节 Y连锁遗传病
--Y连锁遗传病
-第四章 测试
-第四章 课件
--第四章 课件
-第1节 基因的概念和组构
--基因的概念和组构
-第2节 基因分型
--基因分型
-第3节 基因组
--基因组
-第五章 测试
-第五章 课件
--第五章 课件
-第1节 基因结构与功能的生物信息学分析原理
-第2节 基因启动子及调控序列的结构分析方法
-第3节 基因编码区结构分析方法
-第4节 基因功能分析方法
--基因功能分析方法
-第六章 测试
-第六章 课件
--第六章 课件
-第1节 DNA甲基化与基因表达的表观遗传调控
-第2节 组蛋白修饰与基因表达的表观遗传调控
-第3节 染色质重塑与基因表达的表观遗传调控
-第七章 测试
-第七章 课件
--第七章 课件
-第1节 基因治疗的策略
--基因治疗的策略
-第2节 基因转移技术
--基因转移技术
-第3节 基因干预
--基因干预
-第4节 基因治疗的应用研究
-第八章 测试
-第八章 课件
--第八章 课件
-第1节 蛋白质分子的折叠
--蛋白质分子的折叠
-第2节 蛋白质分子的定位
--蛋白质分子的定位
-第3节 蛋白质的修饰
--蛋白质的修饰
-第4节 蛋白质的降解
--蛋白质的降解
-第九章 测试
-第九章 课件
--第九章 课件
-第1节 长链非编码RNA
--长链非编码RNA
-第十章 测试
-第十章 课件
--第十章 课件
-第1节 基因组学
--基因组学
-第2节 转录组学
--转录组学
-第3节 蛋白质组学
--蛋白质组学
-第4节 其他组学
--其他组学
-第十一章 测试
-第十一章 课件
--第十一章 课件
-第1节 PCR技术概述
--PCR技术概述
-第2节 PCR实验要点
--PCR实验要点
-第3节 PCR的应用及其衍生技术
-第十二章 测试
-第十二章 课件
--第十二章 课件
-第1节 蛋白质印迹概述
--蛋白质印迹概述
-第2节 蛋白质印迹实验流程
-第3节 蛋白质印迹常见问题分析
-第十三章 测试
-第十三章 课件
--第十三章 课件
-第1节 神经示踪的定义、用途、原理
-第2节 示踪剂的要求和分类
-第3节 神经示踪的应用
--神经示踪的应用
-第十四章 测试
-第十四章 课件
--第十四章 课件
-第1节 遗传修饰动物概述及应用
-第2节 动物遗传修饰策略
--动物遗传修饰策略
-第3节 遗传修饰常用技术
-- 遗传修饰常用技术
-第4节 动物遗传修饰实验方法
-- 动物遗传修饰实验方法
-第十五章 测试
-第十五章 课件
--第十五章 课件
