治疗性临床研究的设计在线视频

各位同学大家好

我是来自中南大学湘雅二医院

询证医学中心的陈雅琴

今天我要跟大家分享的内容是

治疗性临床研究的设计

大体上我们的治疗性研究的话

分为四个步骤

我会分步跟大家进行阐述

首先讲的是治疗性研究的选题

应该来说如果一个选题选得好的话

是我们临床研究成功的一半

我们治疗性研究的核心

就是我们的选题

选题的话

一般来说就是我们的临床医师

在实际工作当中产生的新的想法

这个想法的话必须具有

一定的创新性和新颖性

往往这些想法来源于我们临床医师

在工作当中的

敏锐的观察和大胆地猜想

当然这个大胆的猜想的话

它要基于具备

对疾病的发病机制和流行病学

有一个深入的了解

我们临床研究选题的依据的话

以下四种情况

首先第一种情况

就是我们的选题来源于

对于基因分子或者细胞水平上

对于疾病发病机制的认识

考虑进行的一个选题

比如说我们的这个HMG-CoA

也就是说在科研工作当中

我们发现肝脏中间合成脂肪

一个非常重要的限速酶

就是我们的HMG-CoA还原酶

一个日本的科学家就从真菌当中

首次提取出了一种化合物

这种化合物能够抑制

HMG-CoA这种限速酶

也就是说它的发现

就合成了我们以后

在目前全世界处方量最大的他汀类药物

第二种情况就是我们的选题

是基于临床医师对临床现象的

仔细观察的角度进行的选题

很多中医中药都是

根据这样一种情况来进行选题的

比如说我们的古人在整治过程当中

就发现青蒿这样一种植物

能够治疗疟疾

抑制疟原虫的这样一个繁殖

基于此的话

我们的科学家

就从青蒿这样一种植物当中

提取了青蒿素

也就是我们屠呦呦

从而这样一个科学家

他就获得了诺贝尔奖

第三种情况

是基于对人群中某种疾病的流行病学

研究结果的观察

从而得出的这样的一个选题

举个例子

我们在临床流行病学研究中

就发现我们国家高血压患者

发生缺血性卒中的

这样的一个发病率

远远的高于欧美的这样一些国家

另一个临床流行病学调查就发现

我们国家的高血压患者

体内的叶酸的水平

要远远的低于欧美的国家的

这样的一个高血压的人群

因此北大的霍勇教授就提出

是不是我们能够

补充高血压患者的叶酸

来减少卒中的发病率

第四种情况就是基于其他研究一些结果

或者结论的一些启示

有的甚至是其他的一些研究结果中的

一些错误而得到了启迪

比如说我们的西地那非的发现

就是这样一种情况

我们西地那非最开始研发的话

是用来治疗高血压这样一种疾病

但是很可惜的

就是西地那非对于高血压患者

它的一个血压控制的治疗效果并不是很好

这些研究者就需要把剩余的药物

从这些研究对象当中要收回来

但是很奇怪的人们就发现

有一些研究对象

他不愿意把这些药物给交出来

这些科学家就进一步就去询问

就发现原来是有些患者

他服用了西地那非这个药物以后

虽然血压没降下来

但是他的ED

也就是勃起功能障碍

这样的一种疾病的话得到了改善

因此西地那非现在就被

用来治疗ED这样一种疾病

并且获得了临床的巨大的疗效

这个就是我们临床选题常见的四种情况

第二个步骤

我们就是要选择研究对象

比如说我们研究冠心病患者

那我们冠心病患者的话

它有很多种亚型

有急性心肌梗死

有不稳定心绞痛

我们不能研究所有的患者

因此我们就需要选择一部分的

研究对象进行研究

那我们在治疗性研究当中

要求对观察的这样一个对象

诊断和疾病的判断是非常的准确

这个是保证我们

科研结果重复性的关键环节

第二个方面就是我们的研究对象

它的复杂病情和研究条件的限制

因此我们不可能纳入

所谓的特定的这样一些诊断的患者

所以我们要制定严格的

纳入标准和排除标准

这样能够把我们的研究对象

限定在一个确定的范围之内

然后我们再经过多个层次的研究

把这些所有的研究结果综合起来

来积累全面的资料

从而克服单个研究的局限性

认识这样一种疾病

它的整体的规律性

第三个步骤

我们需要进一步评估

我们样本量的大小的一个估计

因为如果我们选择样本量过大的话

我们会增加不必要的人力物力的消耗

以及时间和经济上的浪费

加大了我们完成实验的难度

但是如果样本量过小的话

会使我们可能存在的这样一个干预措施

得到有效的结果的这样一个差异性

变得假阴性的结果

所以样本量过大和过小

都会造成我们实验中间的一些困难

所以我们要求要把这个机遇的影响

而发生的错误

包括我们刚才提到的

这个假阴性的错误和假阳性的错误

都控制在一定的这个可接受的范围之内

用统计学的这个角度来说

就是我们实验中的第一类错误

出现的概率

也就是我们的α错误

和第二类错误的这个出现的概率

也就是我们的β

限制在我们能够接受的范围之内

通常我们人为的设定α为0.05

而β设定为0.1到0.2

这样子的话能够保证

我们的检验效能为0.8到0.9

这种犯错误的概率

就是在我们的适当的一个能够接受的范围

所以来说治疗措施的效应

也是样本量大小估计的重要的方面

也是说实验组与对照组

出现结果差异越大的话

我们所需要的样本量的数量就越小

第四个步骤

我们需要明确

我们效果衡量的这样一个指标

和终点来进行一个选择

我们确定治疗性干预措施的效果

必须要有一个明确而客观的衡量的指标

这样我们才能够判断我们的治疗

是不是有很好的一个准确性和一致性

进行准确的一个分析和比较

我们作为治疗性研究测量的指标

通常要求有三个特点

首先就是它的敏感性

能够敏感地发现治疗中

所出现的这样一个反应

第二个特点

我们必须要能够准确的测量和确定

治疗反应的阳性结果

比如说我们有一项结果

就是ENHANCE研究

研究某一种药物

对于颈动脉内中膜厚度的这样一个疗效

颈动脉内中膜厚度它本来就比较薄

我们用超声去检测的话

可能就检测不出

我们这种药物对于颈动脉内中膜厚度的

这样一个效果

所以这样的选择指标

就不是一个很好的这个指标的终点

第三个特点就是我们要选择

这样一种检测方法

它是经济和可行的

我们在临床上就是选择的测量的指标

我们把它分成软指标和硬指标

软指标的话

在临床上它的可靠性就比较差

重复性也比较难

所以不容易量化

可能会受到我们这个患者

主观症状的变化和体征变化的影响

我们将明确的客观的

易于判断的指标称为硬指标

我们特地说哪些指标是硬指标

就包括死亡率

病残率

病愈率

包括我们一些实验室很明确的

这样一些定量性的指标

这些我们称之为临床的研究的硬终点

当然我们在临床研究设计的时候

根据不同的临床问题

需要的一个设计方案也不一样

对于治疗性研究的话

我们当然最好的是RCT研究

那对于其他的一些研究目的的话

比如说预后评价的话

它最佳的研究设计方案

可能是队列的研究

那我们今天的主要内容

因为讲的是治疗性研究的评价

所以RCT仍然是我们的首选

下面我就用具体的实例

来说明我们RCT研究

它是怎样设计出来的

那我们还是回答第一节课

我们所提到的一个问题

也就说对于冠心病患者

到底它应该是选择内科治疗

还是冠脉搭桥手术治疗

于是某一个冠心病研究中心

就进行了一例780例冠心病患者的一个研究

我们来看看他们是怎么设计的

那我们在选择的这780例

中度的冠心病患者当中

我们根据目前

全世界所公认的一个标准

来作为一个纳入的标准

同时我们要把

能够可能影响到这个研究结果的

一些不利的因素

我们都要排除掉

比如说怀孕或者是同时合并其他的一些疾病

这样一些情况的话

可能会影响到我们研究结果

所以我们要把这部分患者所排除

那我们根据标准的纳入标准和排除标准

筛选了我们需要的这些患者以后

合格的研究对象就只剩下286例

当然这286例的患者

并不是所有的人

都愿意参加我们这个临床实验

因此我们就要跟病人谈知情

然后剔除一些不愿意参加

我们临床试验的合格的临床对象

剩下的就是

又符合我们的纳入标准和排除标准

又自愿加入试验的合格对象

大概就是两百例

我们就将这两百例患者随机分配

分配为实验组和对照组

实验组的话我们就是归为手术组一百例

对照组的话就是内科治疗组也是一百例

我们的观察周期是五年

五年以后我们的这个观察的终点

分别为心肌梗死

死亡这两个硬终点

记录不同组的这样的一个

心肌梗死和死亡的一个数目

然后进行统计学的一个计算

我们看到第一组指标

也就是心肌梗死患者指标

我们看到实验组的话

心肌梗死的患者有11例

对照组是14例

没有发生心梗的就是89例和86例

合计25和175

经过计算

这是第二个观察终点的指标

也就是我们的死亡率

在实验组也就是五例患者

五年后发生了死亡

对照组是8例

95例是没有发生死亡的

92例在对照组是存活的

经过这个表格

我们用卡方检验进行比较

结果提示结果一和结果二

这两个比较的话均没有统计学差异

也就是P值大于0.05

这样一个统计学的一个结果代表了什么

也就是说这样一些患者

接受了冠脉搭桥手术治疗

相比内科保守治疗的话

并不能够减少患者心肌梗死的患病率

以及五年的这个患者的死亡率

好这就是我们举例说明了

一个临床治疗性研究的一个实例

在这个研究当中

当然还有一点大家不知道注意到没有

因为这样一个研究的话

有一部分患者是做手术

有一部分患者用药物

我们没有办法做到盲法

所以这是这个治疗性研究当中的一个缺陷

那我们RCT研究虽然是作为我们

治疗性临床研究的一个金标准

它有它的一个优势所在

主要表现为我们的这RCT研究

它的一个诊断标准

纳入标准和排除标准都是严格限定的

因此我们的这些研究的话

它的目标是明确的

第二个特点

我们的RCT研究

它是这些患者都是经过

随机分配的一些受试者

因此就能够防止

我们进行这样一个选择偏倚

可比性是比较好的

第三条

我们的RCT研究

它是用盲法来观察和分析结果

可以进一步减少研究者和受试者的各种主观

还有客观上的一个偏移

第四方面来说

我们RCT研究的数据

建立在随机对照盲法的基础上

因此这些统计学分析出来的结果的话

相对来说还是比较可靠的

我们的RCT研究作为金字塔顶端的

这样一些临床研究证据的话

固然有它的众多优点

但是仍然它也存在一些局限性

我们RCT研究存在哪些局限性

首先它与一般的临床观察性研究相比的话

我们st研究需要比较多的时间人力物力

甚至有的大规模的临床研究

RCT研究的话需要的资金要上亿

不可避免的我们需要

一些药物公司这样经济上的支持

所以这一点的话也会影响到

我们RCT研究结果的一个发布

有的公司的话

它可能会把有利于公司产品的这样一些信息

大力的去宣传

而把不利于产品的这样一些

研究结果可能会被隐匿掉

所以影响到了我们对于

结果的进一步的了解和判断

第二点来说的话

我们RCT研究的对照组只能使用对照措施

比如说使用安慰剂

在临床上

这些情况就可能存在一些

不符合我们伦理的情况

第三点来说

正是由于我们RCT研究的研究结果

都是来源于合格的研究对象

那我们知道这些合格的研究对象的话

它的一个纳排标准都是非常严格的

我们的临床研究的结果的话

可能只能运用于到

这些合格的研究对象的

同一种疾病状态当中去

而他外推到其他的一般人群的话

就会受到一定的限制

这就是我今天要跟大家分享的内容