糖代谢的调控及分类在线视频

好 各位同学我们来接着学习

我们刚才讲的就说那个糖代谢调控网络

是以胰腺胰岛分泌的两种激素

Glucagon和胰岛素为核心的

那我们来看看这个胰岛素发现的历史

那么1869年的时候

德国一个病理学家朗格汉斯

他在那个动物的胰腺

或者人的胰腺进行了一个切片

然后在显微镜下观察

就发现很奇特的一种现象

大家可以看这张图片

他就发现一个一个孤立的细胞团

它跟别的背景都不一样

然后呢他当时也不知道这些细胞团

为什么跟别的地方不一样同样一个组织里

然后呢他就想起来

这些细胞团就宛如一个个漂浮在

海洋中的岛状物

然后呢他就描述这种细胞团呢叫

漂浮在胰腺海洋中的细胞岛这就是郎氏小岛

也就是胰岛的最早的说法

胰腺如何跟糖尿病扯上关系呢

这是涉及到后来一个叫Minkowski的人

他是一个消化学家

他做了这个胰腺切除实验

结果发现这个胰腺切除以后呢

动物出现了非常严重的消化那个障碍

同时他就观察到切除了胰腺的动物

展现出了非常严重的糖尿病

这是第一个直接的证据

说胰腺分泌的某种东西可能参与了血糖

你整个胰腺切除以后动物就得糖尿病了

那么1921年两个伟大的先贤

Banting和Best从那个胰腺里头

提取出了一种物质

把这种物质打到糖尿病动物或人里头

能够降血糖

最后呢他就把这提取出来的这种物质

命名为胰岛素

然后呢192几年两三年以后呢

这个成果就获得了诺贝尔奖

这里头我要跟大家提到

Banting先生具有非常伟大的那个情怀

当时为了解救那个就是

全天下数百万的糖尿病患者

而他自己虽然握有这个胰岛素发明的专利

他自己及实验室又不具备

大规模纯化胰岛素这个水平

随后Banting先生以象征性的一美元的价格

把这个专利卖给了里莱公司Lila lily

那么你想想一个这么重要的物质

如果以现在的市价

卖个几十亿几百亿一点问题没有

但是Banting先生一美元的价格

把这个专利卖给了Lila lily

拯救了成千上万的糖尿病患者的生命

那么在发现胰岛素以后呢

人们得到了胰岛素的抗体

随后呢人们呢就感兴趣说

胰腺分泌的胰岛素降血糖

那么是不是胰腺的所有细胞都能分泌胰岛素呢

随后人们用这个胰岛素抗体

对胰腺进行了免疫组化染色

结果发现大家很奇怪

表达胰岛素的细胞

正好是朗格汉斯发现的郎氏小岛细胞

后来人就明白了把这两种概念统一了

所以说大家以后读一些比较老的教科书

你发现郎氏小岛 朗格汉斯小岛

胰岛等等都是一样

都是指的分泌胰岛素的β细胞

和分泌Glucagonα细胞组成的胰岛

它们都是同一个东西大家要记住这一点

好 那么我们再来看

我们刚才讲的胰岛分泌两种激素

一种是胰岛素一种是胰高血糖素

它们参与了高血糖和低血糖的调节

那么我们来看这是动物的胰岛

它分这种非常明显的这种两层结构

大家可以看出位于外层的染成绿色的

是分泌胰高血糖素升血糖的

我们称为胰岛α细胞

位于中间染成红色的是胰岛β细胞

它是分泌降血糖的胰岛素

这是动物的胰岛

在人胰岛里头呢它就没有这么漂亮的结构

在人胰岛里头α跟β细胞呢

是一种就是那个混合分布的

就是一个混杂的细胞团

那么一般而言动物和人的胰岛

大约都含有2000到3000个细胞

那么在其中呢大概20%左右呢

是分泌胰高血糖素的α细胞

其中的60~70%呢是分泌胰岛素的β细胞

还有其他的一些分泌其他的

我们今天就不关注了

所以说胰岛主要是由α和β细胞组成的

那么它的特性就是

高血糖的时候它刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

同时抑制α细胞分秘胰高血糖素

达到快速降血糖的目的

而在低血糖的时候

机体需要能量的时候作用就相反了

低血糖刺激α细胞分泌胰高血糖素

同时抑制β细胞分泌胰岛素

这样的话使得那个血糖能够维持稳定

这就是非常精妙的这种结构

正常的β细胞它的半衰期大概是30天

那么超过30天以后呢这些β细胞呢就会凋亡

那么与此同时

相对来说相等数量的β细胞也得产生

否则我们每个人就会得糖尿病

那么这些新产生的β细胞怎么来的呢

主要是两种途径

一种叫neogenesis叫新生 什么意思呢

就是有一些胰岛干细胞

一些导管细胞分化成胰岛β细胞

另一种呢叫replication就复制或者是增值

也就是由现有的β细胞分裂一分为二

所以说这个能正常维持我们的β细胞

那个数量的稳定和功能的稳定

在一生中的绝大部分时间

我们的β细胞数量都是恒定的

好 那么下面我们来看一个关键的问题

我们进餐以后随着消化的吸收

血浆中的葡萄糖浓度会增加高血糖

那么这个高血糖是如何刺激

胰岛β细胞分泌胰岛素呢

这是糖代谢以及糖尿病发生的一个关键的环节

给大家演示一遍葡萄糖刺激胰岛素分泌的过程

首先是葡萄糖通过葡萄糖转因子转运进β细胞

然后呢在GK为第一限速酶

使葡萄糖糖降解进入三羧酸循环产生ATP

ATP关闭钾离子通道引起细胞膜去极化

去极化以后钙离子开通

然后细胞外的钙离子内流

最后胞浆中的钙离子浓度增加

激活一系列蛋白激酶

使得胰岛素颗粒外排最后分泌

那么除了葡萄糖还有另一种营养物质

也具有非常强的刺激效应

其中典型的代表就是

亮氨酸和谷氨酸的这对代表

谷氨酸在谷氨酸脱氢酶也就是GDH的作用下

会逐渐氧化产生ATP

而亮氨酸又是GDH的异构激活物

也就说这两个氨基酸的组合

能够达到以葡萄糖类似的刺激效果

所以说有的时候我们吃氨基酸

也能够使我们的胰岛素水平大幅度升高

那么除了那个葡萄糖和氨基酸

还有其他的一系列

这里给大家讲的一点

临床性的常用的

一类抗糖尿病药物叫磺脲类药物

它就是促进胰岛素分泌的

实际上磺脲类药物的作用靶点

就是钾离子通道的调节亚基

它实际上就是模拟了体内ATP

对钾离子通道的关闭引起细胞膜去极化

所以说以后大家知道就是如果谁问你

磺脲类药物是怎么发挥降血糖作用的呀

应该知道它就是作用于钾离子通道

关闭钾离子通道引起细胞膜去极化

促胰岛素分泌的

那么除了这些物质呢还有其他的一些

比如说氯化钾也会直接引起细胞膜翻转

然后呢乙酰胆碱也可以作用于它的受体

刺激胰岛素分泌

还有精氨酸也能够刺激胰岛素分泌

但是最主要的生理条件下

刺激胰岛素分泌的主要是葡萄糖

其次就是谷氨酸和精氨酸

大家一定要注意这一点好吧

有一个非常重要的概念叫胰岛素刺激指数

什么意思呢

Insulin Stimulation Index

指的是一个胰岛β细胞

它在刺激状况下的胰岛素分泌量

相对于基础状况下的胰岛素分泌量的比值

所以说它是一个比值没有单位

它是衡量胰岛β细胞功能健全与否的

最核心的指标之一

那么常见的比如说我们怎么来衡量它呢

比如说在体内

有的时候一个糖尿病患者到了晚期

如果我们要衡量一下他这个β细胞的功能

到底还残存了多少呢

就需要用到这个胰岛素刺激指数

也就是给他吃大量刺激胰岛素分泌的

比如说食物啊或者小分子啊

然后来检测胰岛素分泌

如果是细胞外水平培养的那就容易得多

刺激以后收取上清测胰岛素

然后一算比值这个很重要

我们都知道现在干细胞非常火

有可能干细胞治疗

能够为糖尿病带来革命性的治疗

你从比如别说皮肤细胞或其他细胞

通过那个各种干细胞诱导分化

得到了一个β细胞

那么是不是这个β细胞

就能够直接用于移植来治疗糖尿病呢

不行 这些基因工程改造的胰岛干细胞

虽然能够分泌胰岛素

但是呢这种分泌过程

是否受葡萄糖调节才是关键

这就需要用胰岛素刺激指数来调节

比如说有一种情况他基础分泌水平很高

但是呢胰岛素你加葡萄糖以后呢不刺激增加

也就是它这个比值几乎恒定在1

这就很麻烦了你把这些胰岛移植到人体

基础水平很高可能会引起低血糖

如果你吃东西的时候血糖浓度升得很高

又不能进一步刺激更多的胰岛素分泌

这种情况下呢就不好

所以说胰岛素刺激指数

是一个衡量胰岛功能的一个非常重要的指标

这里给大家留个思考题

IBMX coktere

是一种四种分子组成的鸡尾酒或者混合物

他的胰岛素刺激指数达到70到150倍

在基础研究的时候非常有用

临床上也用这种手段

来衡量就说你这个胰岛的极限是多少

大家可以猜一下或者分析一下

这四种小分子可能是什么

我们接着来看我们进餐以后

高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

这个胰岛素的分泌过程我们已经讲清楚了

那么下一步就说你看这张图

胰岛素分泌以后呢它要作用于各种组织

来吸收代谢葡萄糖

那么下一个问题自然就很简单

葡萄糖刺激β细胞分泌胰岛素了

血浆中的胰岛素水平也很高了

那么下一个问题很显然

胰岛素如何刺激外周组织吸收葡萄糖

并抑制糖异生的呢那我们接着来看

这是一个胰岛素信号转导通路

比如说以肝细胞为代表

胰岛素跟位于肝细胞膜外侧的

胰岛素受体α亚基结合以后呢

就会激活胰岛素受体

进而激活胰岛素受体底位家族

进而最后激活一个叫AKT的蛋白质

AKT几乎介导了胰岛素

对糖代谢的所有调节作用

胰岛素激活AKT以后呢

一方面它可以促使葡萄糖转运蛋白

由胞浆向细胞膜转位

这很显然了如果更多的葡萄糖转因子

由胞浆转运到细胞膜

就为了更多的更快的摄取葡萄糖

那么摄取这么多葡萄糖到肝细胞里来

干什么来了呢

这时候AKT又会启动另一套途径叫糖原合成

就是把摄取来的葡萄糖

更多的合成糖原储备起来

这样的话你看吸收多少葡萄糖

我都合成糖原储备起来

等饥饿的时候我在这个过程再逆转

然后把糖原分解释放回血液中去

那么还有更重要的AKT激活以后它抑制糖异生

也就说我外源性的葡萄糖已经很高了

肝脏不需要再输入葡萄糖了

这就需要把这种肝脏这种输入系统给关闭掉

那么如果这是肝脏里头如果是在骨骼肌里头呢

它主要是以就是说那个糖原合成这条途径为主

如果是在脂肪组织里头呢

它主要是以合成甘油三酯的那条途径为主

所以说你可以看出

高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素以后呢

胰岛素作用于肝脏 骨骼肌和脂肪组织

使我们的血糖快速的下降

这样的话也就是说只要我们β细胞功能健全

外周又没有胰岛素抵抗无论我们吃多少东西

只要我们停止进餐以后在一个小时以内

我们的血糖就会快速的恢复到正常水平

胰岛素呢通过作用外周组织吸收代谢葡萄糖

同时抑制肝脏糖异生

那么根据这个糖代谢的调节网络

你可以看出哪些情况下

会导致我们的糖代谢发生异常呢

比如说大家看这张图

如果说胰岛β细胞因为某种原因罢工了

死亡了不分泌胰岛素了会不会得糖尿病呢

又或者是说胰岛素虽然能够分泌出来

但是它又不能够有效的

刺激外周组织吸收葡萄糖

或者说又不能有效的抑制肝脏糖异生

也就是糖输出

那么这种情况下也会发生糖尿病

那么根据这种情况呢

根据这种糖代谢调节网络的这种特征呢

我们主要把糖尿病分作两大类

一类呢就是叫一型糖尿病

一类呢叫二型糖尿病

大家要注意

如果大家读1999年以前的教科书文献

那时候经常用的一种叫什么

胰岛素依赖型糖尿病

或者胰岛素非依赖型糖尿病

那时候的概念是这么

后来人们发现任何类型的糖尿病

到了一定的阶段都得使用胰岛素

所以说后来人们就取消了

胰岛素依赖型糖尿病

和非胰岛素依赖型糖尿病的这种说法

而改成一型糖尿病也就是Type 1 Diabetes

或是第二种叫Type 2 Diabetes