13.3肝性脑病的其他学说在线视频

下面我们来介绍第二个学说

γ-氨基丁酸学说

γ-Aminobutyric Acid(GABA)

Hypothesis

γ-氨基丁酸之所以是抑制性神经递质

是因为它从突触前神经元

释放到突触间隙后

可以结合并激活突触后神经元的

γ-氨基丁酸A型受体

γ-氨基丁酸A型受体复合物

包含了γ-氨基丁酸受体

苯二氮卓受体以及偶联的Cl-通道组成

γ-氨基丁酸A型受体

可以被相应的配体

γ-氨基丁酸 苯二氮卓

以及内源性苯二氮卓类物质激活

从而使氯离子通道开放

这样氯离子就可以顺着浓度梯度

进入突触后神经元

使细胞膜发生超极化

细胞的兴奋性降低

从而产生抑制作用

γ-氨基丁酸学说的核心

是γ-氨基丁酸能神经元

抑制性活动增强

也就是说γ-氨基丁酸

对突触后神经元的抑制作用增强了

对突触后神经元的抑制作用增强了

最早期的γ-氨基丁酸学说认为

肝性脑病患者脑内γ-氨基丁酸增多

参与了肝性脑病的发生

但是后来呢人们研究发现

也有肝性脑病患者或者实验动物

脑内的γ-氨基丁酸的含量

并没有发生明显改变

那为什么γ-氨基丁酸的抑制效应

还会增强呢

后续的研究逐渐积累

到目前呢我们认为

γ-氨基丁酸抑制作用的增强

与血氨升高直接增强

γ-氨基丁酸A型受体

与配体结合能力有关

另外 血氨升高使星形胶质细胞

对γ-氨基丁酸的摄取减少

虽然脑内γ-氨基丁酸的总量不变

但是突触间隙γ-氨基丁酸的含量升高

另外 血氨升高

还可以使γ-氨基丁酸A型受体的

变构调节剂合成增加

这些变构调节剂的增加

可以使γ-氨基丁酸受体

与配体结合能力增强

第三个学说是假性神经递质学说

False Neurotransmitter

Hypothesis

那假性神经递质是怎样产生的呢

食物中的蛋白质

分解产生的氨基酸当中

酪氨酸和苯丙氨酸可以在

肠道细菌释放的脱羧酶的作用下

分别被分解成为酪胺和苯乙胺

在正常情况下

酪胺和苯乙胺经过门静脉进入肝脏

在肝细胞中经过单胺氧化酶分解来解毒

肝功能严重障碍时

一方面肝细胞的解毒功能下降

对酪氨和苯乙氨的分解解毒减少

另一方面可以因为门脉高压

使酪胺和苯乙胺经过侧枝循环

进入体循环

通过血脑屏障进入脑内

在脑内再经过

非特异性β羟化酶的作用

生成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺

羟苯乙醇胺和苯乙醇胺的化学结构

与正常神经递质

多巴胺和去甲肾上腺素相似

可以同样被神经末梢

摄取 贮存和释放

但是产生的生理效应

却远远低于正常神经递质

因此被称为假性神经递质

(False Neurotransmitter)

脑干网状结构的主要功能

是保持清醒状态或维持唤醒功能

去甲肾上腺素和多巴胺

是脑干网状结构的主要神经递质

当假性神经递质增多时

取代正常的神经递质

脑干网状结构上行激动系统的

唤醒功能不能维持

所以患者会发生昏迷

肝性脑病患者的扑翼样震颤

也和假性神经递质的增多有关系

在正常人体内

锥体外系的黑质-纹状体系统

含有丰富的多巴胺

它的生理功能是使肌肉松弛

肝性脑病患者的多巴胺

被假性神经递质取代后

便出现肢体肌张力增高的无意识活动

针对假性神经递质学说

临床上对肝性脑病患者

采取的治疗措施是给予左旋多巴

原因是左旋多巴易于经过血脑屏障

进入中枢神经系统

从而转变为真性神经递质

另外左旋多巴在外周

可以转变为多巴胺

产生了扩张肾血管的作用

来增加肾血流量 改善肾功能

第4个学说是血浆氨基酸失衡学说

Amino Acid Imbalance Hypothesis

血浆氨基酸失衡学说

指的是肝性脑病患者血中

支链氨基酸与芳香族氨基酸

比值的异常

支链氨基酸指的是亮氨酸

异亮氨酸和缬氨酸三种分子结构中

侧链具有分支结构的氨基酸

芳香族氨基酸指的是

苯丙氨酸 色氨酸和酪氨酸

这三种结构中含有芳香环的氨基酸

正常人支链氨基酸

和芳香族氨基酸的比例是3到3.5

而肝性脑病患者

这一比例可以降到0.6到1.2

血浆氨基酸失衡学说

产生的机制是什么呢

在肝功能严重障碍时

胰岛素和胰高血糖素

经肝细胞灭活减少

二者在血中的浓度升高

胰高血糖素呢

可以促进组织蛋白的分解

使包括芳香族氨基酸

和支链氨基酸在内的氨基酸释放入血

正常时芳香族氨基酸

可以在肝细胞内被降解

但是呢因为现在肝细胞受损严重

芳香族氨基酸的降解减少

所以血中芳香族氨基酸增多

虽然组织蛋白分解

使支链氨基酸也增多

但是胰岛素它可以促进肌肉

摄取支链氨基酸

同时在血氨升高的时候

支链氨基酸作为氨基供体

可以与α-酮戊二酸合成谷氨酸

使血中支链氨基酸减少

因此血中支链氨基酸

和芳香族氨基酸的比值降低

由于芳香族氨基酸和支链氨基酸

是通过相同的转运载体被转运入脑

那么芳香族氨基酸的增多

和支链氨基酸的减少

势必就会使芳香族氨基酸

入脑更具有优势

因此芳香族氨基酸入脑增多

在正常的情况下

入脑的苯丙氨酸在羟化酶的作用下

生成酪氨酸

酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下

生成多巴

多巴再进一步生成多巴胺

和去甲肾上腺素

但是当苯丙氨酸和酪氨酸入脑增多时

可以抑制酪氨酸羟化酶

和多巴脱羧酶的活性

使正常的神经递质减少

同时苯丙氨酸和酪氨酸

经过脱羧酶的作用

生成苯乙胺和酪胺

再经过非特异性的β羟化酶

生成假性神经递质苯乙醇胺

和羟苯乙醇胺

这样血浆氨基酸失衡学说

又和假性神经递质学说联系到了一起

那针对血浆氨基酸失衡学说

临床上采取的治疗策略

是补充以支链氨基酸为主的

氨基酸混合液

纠正血浆氨基酸失衡

那么最后我们来分析一下

之前给出的案例

男性患者65岁

因酒精性肝硬化入院

患者入院第3天排便后

突然出现上腹部剧烈疼痛

呕出鲜红血液约900ml 面色苍白

脉搏141次/分钟 血压68/38mmHg

进行止血治疗后患者停止呕血

在随后的几天里数次排出柏油样大便

入院9天后逐渐出现躁动

随后陷入昏迷

各种反射迟钝甚至消失

最后抢救无效死亡

那么第一个问题就是引起这个患者

发生肝性脑病的病因是什么

发生肝性脑病的病因是什么

这个患者引起他发生肝损伤的

致病因素是长期大量饮酒 摄入乙醇

乙醇属于化学性致病因素

乙醇进入肝细胞之后 在乙醇脱氢酶

和微粒体乙醇氧化酶作用下

转变为乙醛

乙醛可以使辅酶Ⅰ(NAD)

转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)

这样使ⅠNAD与NADH的比值下降

线粒体内三羧酸循环受到抑制

脂肪酸β氧化减少

而与甘油发生酯化反应

生成甘油三酯增多

导致脂肪肝的发生

乙醛还可以促进氧化应激

和脂质过氧化

进一步损伤肝细胞

长期饮酒使肠黏膜受损

肠源性内毒素经过门静脉进入肝脏

激活肝脏库否细胞

库否细胞释放的细胞因子

进一步激活炎症细胞

后者释放的炎症因子激活肝星形细胞

使肝星形细胞合成和分泌胶原增多

促进肝纤维化的发生

第二个问题患者为什么呕吐新鲜血液

这与他的肝脏疾病有关吗

肝硬化门脉高压

使门静脉的血液回流不畅

使部分腹腔脏器回流的血液

通过食管胃底静脉 脐周静脉

以及直肠周围静脉等侧枝循环回流

使这些静脉的压力升高

食管胃底静脉曲张

本身不会引起患者的明显不适

但是腹压骤然升高比如剧烈咳嗽

胃酸反流 或者进食粗糙的食物擦伤

这些因素存在的情况下

可以引起食管胃底静脉破裂出血

患者表现为呕血 而且出血量大

所以患者呕吐大量新鲜的血液

与他的肝脏疾病是有关系的

那么患者在治疗6天之后

出现了躁动昏迷

这些神经系统的症状原因是什么呢

主要是和血氨的升高有关系

我们来分析一下相关的机制

患者患酒精性肝硬化病史多年

肝脏损伤严重

氨在肝细胞内经鸟氨酸循环

生成尿素减少

另外 由于门脉高压的存在

氨可绕过肝脏

通过侧枝循环进入体循环

上述因素使血氨升高

消化道出血是肝性脑病发生的

重要诱因

患者当时呕出鲜血约900ml

但是还有没有呕出

从消化道下行的血液

随后的几天里排出数次柏油样大便

就可以说明这一点

血液中蛋白含量高 进入肠道之后

会在肠道细菌的作用下产氨增加

会在肠道细菌的作用下产氨增加

从而使血氨明显升高

氨入脑增多

可以通过干扰神经递质的平衡

干扰脑细胞的能量代谢等等

引起患者神经系统兴奋性的变化

因此患者相继出现躁动 昏迷

这些神经系统的症状

好 肝性脑病我们就介绍到这儿