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同学大家好
我是来自暨南大学的孙平华老师
今天开始我们一起来学习一门
药学领域重要的应用型课程
计算机辅助药物设计
Computer-Aided Drug Design
也就是我们非常熟悉的CADD
现在由我来讲授
第一章第一节的课程概述部分
如今是计算机的时代
各行各业都应用到了计算机
那么当我们的医药研究碰上了计算机
两者会擦出怎样的火花呢
接下来我们来一一学习和了解
前段日子大家都看了
我不是药神这部电影吧
这部电影把人民群众对
创新特效药物的巨大医疗需求
与我国医药研发创新产能
相对不足的矛盾诠释得如此尖锐
让大众对医药行业
尤其是创新药物研发有了更深入的思考
大家一定对电影中的神药
格列宁记忆犹新
在真实世界中
其实就是常用的药物格列卫
格列卫是甲磺酸伊马替尼的商品名
也是国际医药巨头诺华公司
研发的针对慢性粒细胞白血病
简称CML的小分子靶向药
其在中国内地每盒售价多少呢
每盒在人民币23000-26000元之间
那么同学们一定会问
为何像格列卫这些救命药如此之贵
这是因为新药研发是一项
投资高风险高周期长的大工程
我们就以格列卫为例
早在1960年发现费城染色体
到1982年才发现该染色体是通过
基因BCR-ABL使酪氨酸激酶
持续激活导致CML发生的现象
1988年Lydon以
融合基因BCR-ABL为靶点
通过高通量药物设计筛选方法
选出了一系列化合物
终于在1993年获得了
候选化合物STI-571
两年后也就是1995年
STI-571作为最佳备选药物
准备进入临床I期试验
六年之后格列卫最终在2001年上市
前面提到的根据机理设计靶向药物
找到可作用于该靶点的先导化合物
但这个过程同学们想想多艰巨
就像我们买彩票一样
那就是撞大运来形容都不为过
比如你想要开一把锁
但你有无数把钥匙
每一把都各具特点
唯一的办法
就是把你认为可能的钥匙
一把把的去尝试
直到打开
找到匹配的钥匙
同样研发人员要在数以亿计的化合物中
利用合理的药物设计方法
挑选出具有潜力的化合物
进行活性测试
最终找到一些适合进一步研发先导化合物
那什么是药物设计呢
药物设计是伴随着
药物化学学科的诞生相应出现的
早在20世纪20年代以前
科学家就开始进行
天然有效成分的结构改造来寻找化合物
直到1932年欧兰梅耶
将电子等排原理和环状结构等价概念
用于药物设计
1964年汉克和藤田稔夫提出
定量构效关系的汉克分析
预示着药物设计开始
由定性进入定量研究阶段
药物设计也逐渐
形成一门独立的分支学科
70年代以后药物设计开始综合运用
药物化学分子生物学量子化学
统计数学基础理论和当代科学技术
以及电子计算机等手段
开辟了药物设计新局面
近30年来随着结构生物学
X晶体学的发展
有些酶的性质
酶反应历程
药物与酶等受体的复合物的
精细结构得到阐明
模拟与受体相结合的药物活性构象的
计算机分子图像技术
在新药研究中已取得可喜的成果
未来从生化和受体两方面
进行药物设计是新药设计的趋向
前面说到的救命药格列卫之所以贵
是因为其研发成本极高
在药物研发的过程中
科学家也一直在思考到底
如何提高研发效率
降低研发成本的问题
随着分子生物学
大量与疾病相关的大分子的
三维结构被确定
同时计算机科学的迅速崛起
使得数据挖掘机器学习等技术快速发展
在这两方面的推动下
计算机辅助药物设计
CADD应运而生
并渗透到新药研发的各个环节
那么同学一定会问计算机辅助药物设计
相较于传统的药物设计
到底有什么区别又有什么优势
CADD可以显著提高药物研发的成功率
提高药物研发成功率
降低研发成本
缩短研发周期
是目前创新药物设计研究的核心技术之一
那我最后再对计算机辅助药物设计
这个概念做一个总结
计算机辅助药物设计是以量子力学
和分子力学的分子模拟理论为基础
通过模拟计算或模型学习
预测药物与靶标分子之间的作用
筛选设计和优化先导化合物的方法
所以自计算机辅助药物设计诞生以来
国际各大医药公司纷纷应用
计算机药物设计平台来带动新药研发
目前大家非常熟悉的
通过计算机辅助药物设计
成功上市的药物有
如多奈哌齐Aricept
是利用定量构效关系
QSAR研究成功治疗
早老性痴呆症AD的药物
还有茚地那韦Indinavi
是通过分子模拟方法
指导改造先导物而获得的
具有治疗HIV感染的药物
这些新药的面世
都离不开计算机辅助设计
回过头来看一下传统的筛选方法
是在数以万计的化合物
随机合成出来再进行筛选
这是什么概念呢
也就是首先合成数以万计的化合物
然后再一个一个地去筛选
筛选分不同的模型
那么是抗肿瘤抗炎抗病毒
心血管等等
这些成本是无法想像的
这难度也无异于大海捞针
得耗费巨大的人力物力
而CADD最大优势
就是通过虚拟筛选
没有合成
没有真做动物实验
就可通过分子模拟理论计算
找可加速药物发现化合物
如美国千年药物公司
模建了ACE-2的三维结构
并据此设计了ACE-2的抑制剂
仅用2年时间就发现了一个药物
进入1期临床
而用传统的方法发现这样的
候选药物一般要
花费6-7年以上的时间
显而易见CADD的应用
可节约研发成本
缩短研发周期
这将产生巨大的经济效益和社会效益
说到这里
同学们应该对我们药物研发
及计算机辅助药物设计的背景知识有所了解
我们后面会在这背景基础上
我们将进一步具体的讲授
CADD的理论知识
及相关功能的软件
和操作及其如何实现
本节课内容到此结束
谢谢同学们
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
