当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter four: Comprehensive case analysis > 4.1 Comprehensive case I > 4.1.2 Comprehensive case I-Operation
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同学们
上一节我们一起学习了DDR1
与DDR2双重抑制剂设计的案例
那么接下来我们来综合实践一下
案例里面的同源模建和对接操作
今天我们要做的是同源模建
首先打开我们所需要用到的同源蛋白
可以看到蛋白已经展示在我们的屏幕上方
下一步我们在biopolymer里面
找到我们的序列对比
选择align and write msa来
生成我们所需要的MSA文件
在左边这个按钮里面
选择我们之前已经事先准备好的DDR2文件
然后在右边的Add molecule里面选择
我们已经打开了蛋白3ZOS
然后其他设置暂时不需要做任何变化
接下来我们align进行我们的msa文件生成
那生成结束之后
可以看到出现了两组不一样的序列
我们对它进行一个保存
保存成MSF的格式
接下来对我们的屏幕进行一个清空
下一步进行我们蛋白模型的一个生成
首先也是选择有biopolymer里面的
model proteins选择ochestrer
里面选择我们的new project按钮
然后在这里面我们选择
msa+structure files
因为我们上一步已经生成了我们所
需要的msa文件
在align file里面选择上一步生成的msa文件
我们将它命名成了aligment
点击OK
然后可以看到下方出现了两个我们用于
生成msa文件的两个文件
我们在assign sturcture里面都选择3ZOS
还有一个file
我们将它选择成我们之前准备好的DDR2
然后选择import进行计算
点击OK
当计算完成之后
我们左边的model consurve regions
已经进行高亮的显示
那我们选择它
打开之后我们可以看到我们的匹配程度只有5.9
首先第一步我们先对他进行一个realign
realign结束之后可以看到我们的匹配程度
已经达到了70.8%
下一步我们进行manage ligand
保留我们所需要的配体文件
在我们这里选择的是1004
点击use selected in model
点击OK
返回上一步
当进行完以上两步操作之后
我们要进行build scrs
当点击build scrs里面我们可以看到
我们这个文件当中共有279个残基
有八个是缺失的残基
然后有三个gaps
最后还有250个缺失的侧链
第一步我们先做serach loops
对loops进行一个搜索
然后同样的还是按serach loops
然后让他进行搜索
当serach loops结束之后
我们下一步要对我们的侧链进行一个构建
然后选择我们的add sidechains
当侧链添加完成之后
我们可以看到我们缺失的侧链已经变为零
下一步我们对我们的模型进行一个分析
在这里面我们可以分析它的一个碰撞情况
或者是它的一个保守区等等
我们也可以选择我们的analyze model protable
用表单的形式来检查它
在这里面我们可以选择protein
里面的拉氏图来对它进行检查
在拉氏图里面出现了许多蓝色的点
蓝色的点代表的是我们的氨基酸
是符合我们所需要的标准的
粉红色的点是他不太理想
但是对于这个结果也是可以接受的
红色比较差的一个结果了
当我们看完就可以对它进行一个关闭
然后我们的最后的model要进行一个保存
保存成model S3.mol2
来用于我们下一步的分子对接
接下来利用我们刚刚所生成的蛋白文件
以及我们小分子进行一个分子对接的运算
首先打开docking suits里面的docking ligands
然后我们选择define的按钮
然后选择刚刚所生成的
model S3.mol2格式
然后对它进行一个预处理
首先先检查有没有需要删去的结构
那么接下来对我们的位点进行一个构建
就是我们刚刚上一步所保留的1004
点击OK
然后对我们的
所选择的1004进行一个分析
分析结束之后
我们对整个蛋白进行一个加氢的处理
点击OK
然后返回上一步
返回上一步后
对我们的整个蛋白的位点进行一个计算
生成的蛋白口袋
以绿色的形式出现在了屏幕上
然后点击OK
然后下一步在ligand source
里面选择我们所需要用于对接的
小分子数据库
然后将它命名
然后按点击OK
直接进行我们分子对接的运算
这就是我们的对接结果
这是对接分数
那么在view里面选择我们的蛋白文件
然后选择其中一个对接的小分子配体
然后我们点击surface按钮可以看
可以观察我们的对接口袋情况
接下来是对我们的对接结果进行一个分析
首先打开我们之前生成好的对接结果文件
然后我们可以看到我们
所有用于对接的小分子配体
都在右边的表单上面
然后这边是它的一个对接分数
首先我们可以选择其中的一个小分子配体
然后并打开我们的蛋白文件
通过生成表面的方式来观察
它的蛋白口袋的结合情况
我们可以看到我们的小分子配体
是在我们蛋白口袋的深处
我们还可以通过右边的table的按钮
来对我们所生成的所有配体的构象进行一个分析
选择其中的5P我可以看到它所有的构象都在这里面
在这里我选择的是002
然后将它放到了我们的桌面上
然后观察它跟蛋白结合的一个情况
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
