3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）在线视频

那么选择好化合物后

我们已经在表单栏上面高亮的化合物

那么我们把化合物放到molecule area里面

那么我们可以对它进行相应的一个修饰

我们把它put into molecule area

我们就可以看到

我们看到这一个原子

就是我们刚才在模型中发现

他跟模型的等式图不匹配的原子

我们看看它的一个原子的编号到底是多少

我们可以看到是26号的一个氢原子

那么刚才它是接近于红色的区域

同时又不能体积太大

但他这个时候考虑到是不是可以把它变成氟

然后看他能不能增强它的活性

所以说这个时候我们可以在

SYBYL里面轻松的去解决这个问题

首先我们点EDIT

然后ATOM

这个时候我们把它修改成

氟原子

同时调整它的一个立体构象

好

我们可以看见

这里已经把氢原子用氟原子替换掉了

这个时候我们要把它重新命名

然后同时用我们已经构建的

QSAR模型对这个分子的活性进行一个预测

我们就直接点右键

我们可以把它的名字进行相应的一个修正

我们rename molecule name

我们把它的名字修正一下

我们代表的是一个 modify

好

那么修正完它的名字以后

我们因为原子类型已经变了

所以说我们还对它进行极性的一个计算

我们点yes

因为原子的类型已经变了

我们还要对它进行一个极性的计算

在这里我们要把它进行一个全选

然后计算它的一个极性charge

然后点击yes

在这里

我们不要去改变它的这一个原有的charge

这个时候

我们发现

那么它把已经重新计算了它的一个极性

这个时候我们把它的这个label全部去掉

那么这个时候我们把它极性的这个label全部去掉

同时

我们用我们以及构建好的QSAR模型去预测一下

它这个分子的一个活性

那这个操作

该怎么操作呢

我们打开到建立QSAR的这个数据库的表单

那么点击QSAR

然后这里面有一个predicted property

这个选项

那么在这个时候

我们就可以选择我们刚才修改的这个分子

然后点击ok

计算完成以后

我们就可以在这个任务栏

下面这个信息栏

我们就可以看到它对它的一个预测活性

它的预测活性是9.9683

那么相对于原来的活性

原来的活性是9.740

可以发现

如果说我们这个化合物

的结构能够更好的

匹配QSAR模型的这个等势图

那么它就能得到更好的活性

那么这个时候

我们这一个简单的COMFA模型

就已经初步的建立完成

同时我们可以发现

我们可以用这个模型去解释它的空间力场分布

又可以指导这个化合物的结构修饰

并能够得到相对于原来更好的活性的化合物

那我们继续来看刚才我们构建了

这一类化合物的COMFA的QSAR模型

利用COMFA构建了这一类化合物的QSAR模型

那么也解释了QSAR模型的组成

也利用QSAR模型指导了化合物的结构改造

同时取得了一个活性更好的化合物

那么接下来我们

再利用COMSIA这种方法去构建一个QSAR模型

其实整个步骤跟COMFA是一模一样的

只不过它计算的这个

结构参数相对COMFA的方式有所不同

同样我们点击计算器的按钮

我们把COMSIA这一栏输进去

那么点击选择

设置它相应的一些参数

我们选择立体场

静电场

疏水场

氢键供体

氢键受体

我们点OK我们进行相应的一个计算

我们可以发现在COMSIA的方法里面

他一共生成了一列两列三列

一共生产了五列

每一列代表不同的立场

氢键供体

氢键受体

疏水

立体和静电

那么在这个里面就跟COMFA不一样

不是直接把COMFA和活性那么进行分析

而是要把这五种场

和活性进行一起选择在里面

这里面选择的方式又有各种各样的

那么我们可以通过任意的两个三个

甚至单个场分别跟活性进行分析

也可以把它们一起进行分析

所以大家可想而知

利用COMSIA我们可以做成非常多的组合

那么每一种组合通过

按照刚才COMFA的方法

都可以得到一个QSAR模型

那么我们就要通过

刚才得到的交叉验证系数R

相关系数以及F值

去选择一个相对而言

更好的一个COMSIA的QSAR模型

也就是说我们要在这里面

通过各种各样的组合

去选择一个具有更好Q²

R²以及F值的一个QSAR模型

那么具体的操作基本上都是一样的

那么在这里我演示一下

同时利用五种场进行一个QSAR模型的构建

同时点QSAR我们点击pls

那么在这里我们可以看到

我们一共用了123456列

我们在独立变量的时候同时选择它的活性链

也就是说TBG的活性链

那么首先我们还是利用内部验证

去选择它的一个最佳组分数

那么这个时候刚开始的

组分数我们设置稍微高一点

那么计算完了以后

我们就可以得到一个它最好的最佳组组分数

那么这个时候我们先试运行一下

好

这个时候我们在它的一个终端栏里面

信息栏里面我们就可以看到

那么这个软件给出的我们最佳的组分数是4

他的Q2这里是R2

其实也就相当于内部交叉验证的Q2是0.625

那么参数还是比较好的

因为大于0.5还是比较好的

那么同时

接下来我们就可以开始去建立完整的QSAR模型

那么在这个里面我们将

验证方案写成NO VALIDATION

然后在最佳组分数我们选择4

在这个时候

我们就把他的名字任务的名改成COMSIA

这个时候我们用了五种立场

我们就写个5

那么我们点击运行

保存这个模型

好

这个时候我们就看到了我们的标准偏差

0.239

我们的相关系数0.969

我们的F值124

对吧

好

那么这个时候我们为了验证刚才的说法

我们通过不同的场去进行组合

我们会得到不同的这些值

然后比较这些只选一个更好的

所以我这里还是再举一个例子

就是说我们选择不同的立场

我们在这里刚才我们用了五种场

这个时候假如我们跟COMFA我们随便选两个场

不把它全部选全

我们选择静电和疏水

好吧

然后我们点击OK

这个时候我们可以看到它用了静电和疏水

我们用了三列

活性还是这一列

我们同样也是用内部验证

我们来看一下它的结果是不是一样的

这个时候大家发现就不一样了

它的相关Q2 0.730

相对于我们刚才的零点六几

那么他有了改变它的最佳组分数

既然推荐的是9

这明显就是不一样了

对吧

我们再来做一个完整的

我们同样把他名字进行相应的修改

我们这个时候只用了两个立场

包括它的静电场和疏水场

我们点击运行

保存

可以看到现在的相关系数比刚才的相关系数更高

0.992

标准偏差也跟F值没有显著性的一个改变

其实这个例子也就说明了

选择在COMSIA里面选择不同的解释立场

那么会得到不同的模型参数

我们需要比较各种各样的参数

去选择一个合适的QSAR模型

那么当然我们已经做完这个模型了以后

跟QSAR跟COMFA一样

我们就可以去观察这个模型它是由什么

它的组成是怎么样的

我们再点击QSAR

再VIEW QSAR

这个时候我们就要点击COMSIA

在这个领域里面我们就可以去选择

因为我们刚才做了两种

一种是五种力场的

一种是两种力场的

我们可以先看一下五种力场的

他到底是一个什么样的一个样子

或者一个空间的等势图的一个分布

我们点show and quit

我们看先把它选中

VIEW QSAR

这个时候我们要把它选中五种

五种了以后

同时我们要在这一个下面的等势图细节里面

我们要把它全部选中了以后

我们才能把他的一个结果显示出来

我们点SHOW AND QUIT

同样我们可以发现我们能够得到

QSAR一样跟COMFA的QSAR一样

得到一个实际值跟预测值之间有一个差异

有一个回归的一个相关性的一个分析

同时在右图我们也能得到

各种各样的场的一个

空间的一个等势图的一个分布

那么这个里面所包含的知识也就更多了

那么其实它的解释方式

它仍然跟QSAR的解释方式是一样的

我们先把它关掉

然后来跟大家解释一下

我们通过这个来解释

其实他就设置不同的颜色

在左边这一列意味着

在这一种在这些参数或者在这些场的情况下

这些颜色标记的是有利于它的活性的

那么在用这些颜色标志就不利于它的活性

那我们可以分别用不同的场

分别就可以去

解释或者指导我们化合物的一个修饰

那么这就是利用COMSIA

建立QSAR模型的一个方法

和它结果的一个分析和解释

大家可以通过他的等势图去指导我们化合物的优化

以期得到更好活性的化合物

至此一个简单的QSAR模型就已经建立成功了

以后将进行更复杂的QSAR的实例介绍

谢谢大家