4.2.2 Comprehensive case II -Operation在线视频

同学们

这节课我们将用sybyl软件

来重现一下酪氨酰-tRNA

合成酶抑制剂的构效关系研究

下面请同学们跟着老师

一起来操作一下

大家好

今天我们进行案例qsar的一个操作

首先我们进行一个分子的叠合

找到files database

align database

然后我们在第二项里找到活性

最好的化合物15作为模板

在common structure里选择

所有化合物都存在的一个公共部分

那我们是基于这边的公共结构进行叠合

我们开始选择它的一个公共骨架部分

点击apply进行叠合

这是叠合后的结果

将它进行一个命名

打开叠合后的数据库表单

首先检查一下是否所有的结构都在里面

然后我们进行导入我们的活性数据文件

在一般的情况下

我们直接点击merge就可以了

首先呢

我们要对几个导入失败的文件进行手动输入

那输入完成之后我们开始计算COMFA值

可以看到comfa的结果都计算出来了

那我们就可以将这个表单

保存为我们的原始表单1

点击ok

那接下来我们开始建立模型

第一步我们删去测试集

分别是13

20

22

25

31

32

36以及46

当测试集都删去之后

我们可以进行pls计算

首先选用leave-one-out来计算我们的Q2

将use sample取消

然后输入2.0

然后开始计算

得到Q2是0.641

符合大于0.5的要求

然后选择no validation来计算我们的R2

R2的结果等于0.931

也符合我们大于0.9的要求

但这个结果与我们案例中有些不一样

这可能是我们的优化模式不一样所导致的

那我们将这个表单保存为comfa的预测表单

重新打开原始表单1

我们来计算predict值

就是活性的预测值

找到predict

点击ok

那我们要找到我们关于刚刚R²的一个算法

来计算我们的预测值

那我们将它命名叫做pre

p r e

预测值的结果已经全部计算好了

那我们接下来就要算一下预测值

与实际活性值之间一个的差值

那我们找到functional data

输入pre- pic50

那可以看到我们的差值均没有大于1

那说明我们模型建立还是比较良好的

我们就可以将这个表单

保存为COMFA结果表单

接下来我们打开comfa的预测表单

来看我们的等势图结果

首先点击QSAR

view qasr

找到我们的comfa

那我们先看一下我们的立体场结果

点击show and quit

然后将我们活性最好的

15号化合物也同时放在我们的屏幕上

那我们可以看到在R1位置上

存在一个比较大的的绿色板块

说明如果在R1位置上引入较大的基团

对活性提高有帮助

那我们清空屏幕

再来看一下我们的静电场结果

同样的也是选择view qsar comfa

也将我们的化合物15放在我们的屏幕上

那我们在结果中可以看到

在R3位置上

有一个红色的色块

说明在该位置上引入

负电性的基团对活性提高有帮助

在R2和R1的附近有一个蓝色的色块

在该两个位置引入带正电性的基团

可能会提高我们化合物的一个活性

那么接下来我们来计算comsia值

首先打开我们的原始表单一

然后我们选取我们的comsia

找到我们所需要

用来组成comsia模型的四个元素

在这个研究当中

我们分别选取了立体场

静电场

氢键供体和氢键受体场

我们可以看到他们的结果都计算出来了

那么就可以将这个表单

保存为我们comsia的原始表单二

同样的下一步我们要删去我们的测试集

分别是13

20

22

25

31

32

36以及46

接下来进行pls的计算

首先打开qsar

pls

然后将我们的compements改为6

然后点击do pls开始运算

我们可以看到QR²等于0.548

符合大于我们0.5的要求

然后进行R2的计算

利用no vadilation

R2的结果为0.892

虽然没有达到0.9

但这个可能是由于我们的重复实验当中

结构的优化方法与原文当中的不同

所以当我们选择同一组的测试集

而所得出的R2值不同

在这一步当中

同时也要注意保存我们的运算方法

然后将这个表单保存为comsia的预测表单

然后我们重新打开comsia的原始表单

来计算我们的预测值

点击右键找到我们的predict

然后找到我们上一步计算comsia

预测表单当中的R2的算法

输入我们的名字pre

当PRE都算出之后

我们就要计算它

预测值与实际活性值之间的差值

点击右键找到add a functional data

然后输入pre-PIC50

我们可以看到所有的差值都没有大于一

说明模型的建立还是比较良好的

最后将这个表单保持为comsia结果表单

然后点击comsia

我们可以看到它出现了四个高亮的部分

分别是立体场

静电场

氢键供体场以及氢键受体场

我们首先先点击立体场来进行显示

那么把活性最好的小分子

15也同时放在我们的桌面上

我们也看到R3附近有一个黄色的色块

也就是说体积较小的基团

在这个位置上引入对活性的提高是有所帮助的

我们再来看一下静电场的等势图

选择electrostatic

在静电厂的结果当中

在R1附近有一个较大的蓝色色块

也就是说在这个位置上引入在

正电性的集团

对活性的提高有所帮助

接下来我们再看一下氢键供体的结果

在氢键供体的等势图当中

我们可以看到在R1和R2

附近有两个小的天蓝色的色块

也只是说明在这两个位置上引入

氢键供体集团对活性的提高有所帮助

最后我们再来看一下氢键受体

我们在氢键受体的等势图当中

在R3的位置上

的一个氧原子上面有一个紫色的色块

那说明了如果在这个位置上

我们引入一个氢键受体基团

能够提高我们化合物的活性

我们关于QSAR的重复实验也就结束了

接下来我们进行分子对接

首先打开到docking suits里面的docking

然后找到我们的蛋白3POH

对它进行一个前期的准备

首先将水全部移去

然后将不需要的配体也全部都删去

然后选择中我们位点上的小分子

然后对整个体系进行加氢的处理

由于我这里已经生成过了

所以我直接点击的overwrite

我们可以看到位点的

口袋已经生成出来了

我们在ligand source里面可以

选到我们的小分子15

然后点击OK直接开始运算

我们可以看到结果已经算出来了

他的对接分数是6.5736分

这是它在口袋中的一个情况

我们可以看到它与

我们的SER59氨基酸形成了一个氢键

我们还可以看一下它的表面情况

我们可以看到我们的化合物食物

是嵌在我们口袋的深处