当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter four: Comprehensive case analysis > 4.2 Comprehensive case II > 4.2.2 Comprehensive case II -Operation
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同学们
这节课我们将用sybyl软件
来重现一下酪氨酰-tRNA
合成酶抑制剂的构效关系研究
下面请同学们跟着老师
一起来操作一下
大家好
今天我们进行案例qsar的一个操作
首先我们进行一个分子的叠合
找到files database
align database
然后我们在第二项里找到活性
最好的化合物15作为模板
在common structure里选择
所有化合物都存在的一个公共部分
那我们是基于这边的公共结构进行叠合
我们开始选择它的一个公共骨架部分
点击apply进行叠合
这是叠合后的结果
将它进行一个命名
打开叠合后的数据库表单
首先检查一下是否所有的结构都在里面
然后我们进行导入我们的活性数据文件
在一般的情况下
我们直接点击merge就可以了
首先呢
我们要对几个导入失败的文件进行手动输入
那输入完成之后我们开始计算COMFA值
可以看到comfa的结果都计算出来了
那我们就可以将这个表单
保存为我们的原始表单1
点击ok
那接下来我们开始建立模型
第一步我们删去测试集
分别是13
20
22
25
31
32
36以及46
当测试集都删去之后
我们可以进行pls计算
首先选用leave-one-out来计算我们的Q2
将use sample取消
然后输入2.0
然后开始计算
得到Q2是0.641
符合大于0.5的要求
然后选择no validation来计算我们的R2
R2的结果等于0.931
也符合我们大于0.9的要求
但这个结果与我们案例中有些不一样
这可能是我们的优化模式不一样所导致的
那我们将这个表单保存为comfa的预测表单
重新打开原始表单1
我们来计算predict值
就是活性的预测值
找到predict
点击ok
那我们要找到我们关于刚刚R²的一个算法
来计算我们的预测值
那我们将它命名叫做pre
p r e
预测值的结果已经全部计算好了
那我们接下来就要算一下预测值
与实际活性值之间一个的差值
那我们找到functional data
输入pre- pic50
那可以看到我们的差值均没有大于1
那说明我们模型建立还是比较良好的
我们就可以将这个表单
保存为COMFA结果表单
接下来我们打开comfa的预测表单
来看我们的等势图结果
首先点击QSAR
view qasr
找到我们的comfa
那我们先看一下我们的立体场结果
点击show and quit
然后将我们活性最好的
15号化合物也同时放在我们的屏幕上
那我们可以看到在R1位置上
存在一个比较大的的绿色板块
说明如果在R1位置上引入较大的基团
对活性提高有帮助
那我们清空屏幕
再来看一下我们的静电场结果
同样的也是选择view qsar comfa
也将我们的化合物15放在我们的屏幕上
那我们在结果中可以看到
在R3位置上
有一个红色的色块
说明在该位置上引入
负电性的基团对活性提高有帮助
在R2和R1的附近有一个蓝色的色块
在该两个位置引入带正电性的基团
可能会提高我们化合物的一个活性
那么接下来我们来计算comsia值
首先打开我们的原始表单一
然后我们选取我们的comsia
找到我们所需要
用来组成comsia模型的四个元素
在这个研究当中
我们分别选取了立体场
静电场
氢键供体和氢键受体场
我们可以看到他们的结果都计算出来了
那么就可以将这个表单
保存为我们comsia的原始表单二
同样的下一步我们要删去我们的测试集
分别是13
20
22
25
31
32
36以及46
接下来进行pls的计算
首先打开qsar
pls
然后将我们的compements改为6
然后点击do pls开始运算
我们可以看到QR²等于0.548
符合大于我们0.5的要求
然后进行R2的计算
利用no vadilation
R2的结果为0.892
虽然没有达到0.9
但这个可能是由于我们的重复实验当中
结构的优化方法与原文当中的不同
所以当我们选择同一组的测试集
而所得出的R2值不同
在这一步当中
同时也要注意保存我们的运算方法
然后将这个表单保存为comsia的预测表单
然后我们重新打开comsia的原始表单
来计算我们的预测值
点击右键找到我们的predict
然后找到我们上一步计算comsia
预测表单当中的R2的算法
输入我们的名字pre
当PRE都算出之后
我们就要计算它
预测值与实际活性值之间的差值
点击右键找到add a functional data
然后输入pre-PIC50
我们可以看到所有的差值都没有大于一
说明模型的建立还是比较良好的
最后将这个表单保持为comsia结果表单
然后点击comsia
我们可以看到它出现了四个高亮的部分
分别是立体场
静电场
氢键供体场以及氢键受体场
我们首先先点击立体场来进行显示
那么把活性最好的小分子
15也同时放在我们的桌面上
我们也看到R3附近有一个黄色的色块
也就是说体积较小的基团
在这个位置上引入对活性的提高是有所帮助的
我们再来看一下静电场的等势图
选择electrostatic
在静电厂的结果当中
在R1附近有一个较大的蓝色色块
也就是说在这个位置上引入在
正电性的集团
对活性的提高有所帮助
接下来我们再看一下氢键供体的结果
在氢键供体的等势图当中
我们可以看到在R1和R2
附近有两个小的天蓝色的色块
也只是说明在这两个位置上引入
氢键供体集团对活性的提高有所帮助
最后我们再来看一下氢键受体
我们在氢键受体的等势图当中
在R3的位置上
的一个氧原子上面有一个紫色的色块
那说明了如果在这个位置上
我们引入一个氢键受体基团
能够提高我们化合物的活性
我们关于QSAR的重复实验也就结束了
接下来我们进行分子对接
首先打开到docking suits里面的docking
然后找到我们的蛋白3POH
对它进行一个前期的准备
首先将水全部移去
然后将不需要的配体也全部都删去
然后选择中我们位点上的小分子
然后对整个体系进行加氢的处理
由于我这里已经生成过了
所以我直接点击的overwrite
我们可以看到位点的
口袋已经生成出来了
我们在ligand source里面可以
选到我们的小分子15
然后点击OK直接开始运算
我们可以看到结果已经算出来了
他的对接分数是6.5736分
这是它在口袋中的一个情况
我们可以看到它与
我们的SER59氨基酸形成了一个氢键
我们还可以看一下它的表面情况
我们可以看到我们的化合物食物
是嵌在我们口袋的深处
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
