当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter two: The past life of CADD > 2.3 The magical journey of drug discovery > 2.3 The magical journey of drug discovery
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同学们大家好
前面已经讲解了许多
药物结构及药效的相关知识
那现在这节课
我将讲解药物是如何被发明和发现的
我们从小到大
都或多或少地服用过一些药物
有苦涩难喝的中药汤
有形状各异难以吞咽的药片剂
同学们有没想过
这些苦口良药
到底是怎么从无到有的
是人们偶然发现的还是人为设计制造的
我们自古就有神农尝百草的传说
《本草纲目》这样的中药经典
而古代欧洲也有像《佛罗伦萨药典》
这样的药学著作
其实以前科学技术不像现在如此发达
药物毫无疑问大多是因为
机缘巧合而被发现的
这些都是靠祖先的智慧
和勇敢尝试总结得到的规律
从而发现可用于治病的药物
那青霉素是如何被偶然发现的呢
其实早在唐朝时
长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊
涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合
就是因为绿毛产生的物质有杀菌的作用
也就是人们最早使用青霉素
但20世纪40年代以前
人类一直未能掌握一种
能高效治疗细菌性感染
且副作用小的药物
当时若某人不小心有伤口创伤
而又不幸发生感染难愈合
那么就意味着此人不久就会离开人世
为了改变这种局面
科研人员进行了长期探索
然而在这方面所取得的突破性进展
却源自一个意外发现
那是在1928年的一天
科学家弗莱明在一间极其简陋的实验室里
研究导致人体发热的葡萄球菌
由于盖子没有盖好
楼上一位研究青霉菌的学者的青霉菌
飘到了培养细菌用的琼脂上
结果弗莱明惊讶地发现
青霉菌附近的葡萄球菌被溶解了
也就是被杀死了
后来他经过多次实验
发现这个现象可以重复
据此发现了葡萄球菌的克星青霉素
1929年弗莱明因这个发现发表了相应的论文
但是当时他并没有找到合适的提纯方法
所以1934年不得不停止了对青霉素的研究
而到了1940年另外两位科学家
弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验
并且再次证明了将青霉素注入小鼠体内
能有效治疗多种细菌感染
而小鼠也能够健康地活下来
这个实验恰恰说明
青霉素既能杀死病菌
又不损害人体细胞
所以在这之后弗洛里与钱恩
一起实现了青霉素的分离与纯化
并确证了青霉素对传染病的疗效
那么在科技发达的现代
药物的发现又有什么新的变化呢
20世纪80年代后期
分子生物学和基因组学的发展
开启了基于分子靶点的药物发现时代
接下来重组DNA技术
和重组蛋白质等技术方法的应用
建立了大量基于药物作用靶点的筛选模型
可利用细胞株或生物分子的相互作用
筛选庞大的化合物库
到了20世纪90年代
组合化学的发展
极大地促进高通量筛选的发生和发展
随着生物学技术和组合化学的发展
将两者进行学科融合
按照预定目标发现
作用于特定靶点的药物
也成为药物发现的重要模式
这种药物发现策略被称为
反向药理学
或者说是基于分子靶点的药物发现
我们前面提到的格列卫的诞生
就得益于该策略
基于靶点的药物发现是利用自动化技术
生物化学
结构生物学和化学相关技术
高效高通量地筛选大量化合物和分子靶标
而要对如此之多的生物学数据
化学数据进行分析
这便需要用到我们的CADD
合理的利用CADD辅助研究
也可大大降低药物发现的偶然性
提高命中率
同时也后续的药物作用机理研究
提供方向和确证
接下来我对经典药物发现
和现代药物发现做进一步的讲解
比较两者的差异和优缺点
经典药物发现
其实就是利用细胞
组织 动物或者微生物
对一系列化合物进行筛选
之后研究者根据关注的表型挑选
活性化合物
那么我们在上一节就提到的
就是在青霉菌附近的葡萄球菌
被溶解这个表型中偶然发现青霉素
直接略过了化合物筛选这一阶段
而经典药物发现
则是利用纯化蛋白也就是靶点
对化合物进行亲和力筛选
之后再对苗头化合物
通过体外功能检测实验
最后通过疾病动物模型评估药物作用
比如抗HIV病毒的茚地那韦
就是通过分子模拟方法指导
获得先导物进一步改造而研发成功的
由此可见经典药物发现
通常开始于确定先导化合物
或某一疾病生理现象
该研究思路的药物作用分子机制
通常是不明确的
确立机制往往比较困难或者存在滞后性
同时其筛选策略
关键路径 偶然性 随机性导致筛选通量非常低
而现代药物发现也有其局限性
其研究对象为靶点 药物关系
而非药物 疾病关系
这也会有很多问题
如所选靶点的成药性问题
及可能发生的脱靶效应
所以无论是经典的还是现代的药物发现策略
都没有说孰优孰劣
二者在当下的药物研发过程中
均发挥着巨大作用
如屠呦呦通过传统策略分离提取
获得了治疗疟疾的青蒿素
而为了应对非小细胞肺癌耐药性问题
应用现代策略不断研发出
新的EGFR突变特异性靶向抑制剂
药物研发是一个多学科交叉的研究领域
需要各学科的学者共同努力来解决
无论是经典策略还是现代策略
两者更应该相辅相成
并吸纳多学科的先进技术方法
尤其是计算机的辅助
比如可利用同源模建
分子对接
分子动力学模拟来辅助设计和研究
这可为经典策略中
药物作用机制的研究提供方向
大大降低机制确证的难度
同时又可应用QSAR
药效团模型及未来愈加成熟的人工智能
深度学习来搭配组合化学技术
提高筛选通量和中靶机率
同学们时间过得非常快
那么这一节的关于药物发现的
神奇之旅就带大家走到这里
那么接下来我将给大家讲解
CADD的理论知识及相关技能
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
