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大家好
我是暨南大学药学院的丁克教授
现在
由我来为大家讲解
本节课的内容
通过上次课的学习
我们已经知道药物研发过程的艰辛
而合理利用
计算机辅助药物设计技术
便可以提高药物研发的成功率
降低研发成本
缩短研发周期
CADD是目前创新药物研究的
核心技术之一
接下来
我将以CADD的应用为基础
和同学们探讨一下
CADD在药物靶点的发现与确证
先导化合物的发现与优化
药物的药代动力学
及安全性评价等方面的应用进展
来说明CADD的重要价值
和潜在优势
及其面临的挑战
和发展前景
靶点的发现与确证
是现代新药研发的第一步
也是创新药物过程中的瓶颈之一
CADD的应用
可以加快靶点发现的速度
提高靶点发现的准确度
从而推进新药研发
比如
通过计算机对基因组学
蛋白质组学等数据资源进行采集
存储
分析
处理
并开发出来一些实用的生物信息学软件
如多重序列比对软件BLAST
有研究者便利用该软件将产气荚膜梭菌的
2558个基因
与人的基因组进行序列比对
将比对结果中
与人同源性低的基因
在必需基因数据库中进行比对分析
从中发现
ABC转运蛋白等
5个抗菌药物作用靶点
从而为广谱抗菌药的开发
提供了重要的参考信息
另外
可应用反向对接技术
将同一个活性分子
分别对接到多个蛋白的活性位点
以确定该分子潜在药物靶点的技术
该技术能够高效
大规模进行靶点的确定和验证
有研究者运用反向分子对接技术
发现了托非索泮 (tofisopam)的作用靶点
托非索泮是一种外消旋体
作为抗焦虑药
于80年代在亚洲和欧洲上市
但其生物学靶点不明确
反向分子对接结果表示
托非索泮的作用靶点是
磷酸二酯酶4
也就是PDE4
该药物的 S型异构体
与已上市的 PDE4抑制剂
咯利普兰(rolipram)相比
抑制作用更强
且不存在呕吐的副作用
这为开发
高选择性的 PDE4抑制剂
提供了广阔的应用前景
先导化合物的发现和优化
是创新药物研究成败的关键
长期以来
先导化合物的发现
依赖药物化学家
合成大量的化合物
以及药理学家
运用各种模型进行大量筛选
CADD的应用
包括基于结构的药物设计
基于配体的药物设计等技术
突破了传统的先导物发现模式
极大地促进了先导化合物发现和优化
基于结构的药物设计
是根据药物靶点结构
研究蛋白和小分子之间的相互作用
设计与活性口袋
互补的新分子
或寻找新型先导化合物的技术
目前国内外应用该技术
已经取得了非常显著的成绩
在该技术的辅助下
许多药物
已成功上市或进入临床研究
如著名的抗高血压药物
卡托普利及抗流感药物扎那米韦
卡托普利和扎那米韦的发现
是成功应用计算机辅助药物设计的典范
其开发的思路受到广泛重视
而基于配体的药物设计
是从已有的活性小分子结构出发
通过建立药效团模型
或定量构效关系(QSAR)
预测新化合物活性
或指导原有化合物结构改良
我们后续课程
会对药效团模型
和定量构效关系
两大内容进行概念和实操的讲解
到这里
同学们都更加深刻地理解了CADD
在新药研发中的价值
合理的应用CADD
我们不必盲目地合成大量的化合物
做大量的生物活性测试
既节省了原料和动物
又节约了时间
提高了研发效率
同时
我们应意识到
CADD
是新药研发过程中的重要辅助方法之一
它不是万能的
计算结果不能取代实验数据
药物设计结果最终还需要实验的验证
并借助实验结果来改进和完善
CADD方法与策略
无论如何
CADD为新药研发
提供了一种新的思维模式
并渗透到新药研发的各个阶段
其可行性很强
随着生物计算理论方法的不断完善
以及 CADD计算软件的不断改进
CADD在新药研发中
必将得到更广泛的应用
以更好地推动新药研发
那本节课我们就到此结束
再见
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
