当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.5 Homology modeling > 3.5.5 The operation of homology modeling（2）
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关于同源模建前面两个步骤
我们已经进行了
同源序列的一个搜寻
以及比对的相关的工作
接下来就要进行同源模建的核心步骤
就包括构建它的一个保守区域
首先看一下
怎么样去构建一个目标蛋白的保守区域
这有几种方法
如果刚开始大家直接通过fugue这个模块
我已经运行好了
那我们可以在这个里面直接点击
比如说点击fugue
view fugue result
可以在这个地方直接点击run orchestrar进行一个运行
如果说我们已经把它全部都关掉了
那我们可以直接打开这个orchestrar这个命令
model protein
bioploymer
model protein直接打开orchestrar
那么这个时候它会出现这个对话框
在这里面我们建立一个新的project
在这个地方我们可以选择fugue run result
那么其他的这几种也可以
但是我们本例主要是谈这一个方向
那我们点击那么import
那么在这个里面我们叫搜寻我们之前
跑完的fugue run的这一个文件
我们点击这里
进行相应的选择
就在home的文件夹里面
通过时间排序
就可以点击OK
这个时候他就能够展现出来
他们的家族以及它的一个同源程度
以及它的确证
就是说定性的一个确认
它是否是同源的参数
我们选择这个同源性较好的这一类
进行操作的演示
我们点击这个排行第一的
点击imports
稍等一下
导入这个同源的序列
可以看到
屏幕后面会出现
各种各样的蛋白的一个三维结构
在这个信息表这一块
它就不停的在创建这种各种各样的蛋白结构
那我们时不时的应该关注一下这些信息
这个信息栏这一块的更新
当我们导入完这一个家族以后
我们就可以看到这里已经有它相应的信息了
那么在这个基础上
我们就可以开始构建它的蛋白的一个保守区域
这个地方一亮就可以点击
我们点击这里
弹出了两个对话框
一个对话框啊代表的是他保守区域的
构建保守区域的一个交互的窗口
那么这个是一个序列的比对窗口
去看看序列的比对的结果
我们可以看到
那么在这一栏里面其实有很多这个蛋白
有这个相似程度
他们用不同的颜色标识
然后标明了它的一个相似程度的参数RMSD的参数
在这里我们把相似程度较弱的去掉
我们只用相似程度较好的去构建这个模型
那么点击这个百分之ID就是一致性
只选取前排名前五的相似程度的序列
那就是说1KIGH
1FXYA
1PPB
1BBR和2TBS然后我们选择反选
把剩下的这些相似度不高的
我们把它remove掉
点击yes
只保留了五个同源性较高的这一个序列
进行这个保守区的一个构建
在同源模建的时候
我们是把目标序列跟已知序列的三维结构
利用已知序列的三维结构去构建未知序列的三维结构
所以说在这一块我们是应该基于
三维结构进行它序列的一个叠合
在获得了这个高一致性的这个蛋白的基础上
点击根据它的一个结构
进行一个ALIGN BY STRUCTURE 进行一个叠合或者一个对齐
以便于我们构建正确的
这里就直接点击yes
那么它就是叠合好了
那我们就要基于结构去进行叠合
那么以便于我们正确的构建它的三维结构
那么假设如果这一个蛋白晶体结构有配体的话
那么鉴于
配体跟受体结合的部位一般都是它的
活性位点
活性位点往往是他的一个保守区域
所以说如果有配体在里面
那么这些配体也要经过相应的处理
怎么处理
我们看一下这里
就有一个manage ligand
这一个或者辅酶因子这一项我们点击
点击以后就可以在这一栏
也就是说这个list
看到这个可能包括的配体和辅基
他的名字以及它在哪一个文件里面
它的类型L代表league
那么M代表metal
C代表cofactor
一个辅酶
W代表water
同时在这里面进行相应的一个选择
举一个例子
我们看刚才的类型
我们可以在这里面把它选成O
我们可以看到M代表1个什么
刚才虽然我们只显示了ligand对吧
它只显示了BEN26
这个时候如果把它全选O的话
它的metal金属原子和water都选出来了
在这个里面
我们主要的是针对他的一个
ligands进行一个选择
所以说我们把这里又变成它的ligands
还有值得注意一点
还要考虑到它存在一些金属的相互作用
所以说我们在这里还是选择O
然后把ligands和metal这个全部选中
要把这两个因素考虑在模型中
那么就要点use selected in model
要把这个全部考虑到我们建立的这个保守区域中间
然后点击OK
就把它的根据结构进行了叠合
同时考虑到了它的配体
和它的辅酶啊
或者金属可能
跟他的这个保守区域相关的
这些因素全部考虑在内了
那么接下来我们就开始要构建它的一个结构的保守区域
在这一块我们就点击bulid scrs
这个时候他就开始运行了
经过一段时间的运算
这个构建这个
保守区域的工作就已经完成了
我们可以看到还是两个表格
一个序列的和这个保守区这个表格
其实他已经帮我们选择了最佳的模型
当然这里面有C1、C2、C3、 C4
它这个F4它已经选择了我们所需要的这个模型
他们可能就认为最好的这个模型
同时他跟我们说了模型的一个状态
一个残基有多少个gap
有多少个侧链
根据这个因为
我们还有丢失的这么多信息
接下来我们要把这些信息给补齐
为了去补齐
或者修复同源的这个保守区域
那我们首先我们要知道他哪里存在着一些
不合理的现象
所以说我们其实这个软件也给了很多方式
让我们去看
比如说我们可以看
不正常的肽键的长度和C-C的长度
可以在这里点击check distances
它就可以显示出来
黄色的代表的是在一个gap的一个两端
那么红色的被标记出来的
可能他有点在不合理的范围
而蓝色的标明的它是在可接受的范围之内
我们通过这个就可以初步判断一下
哪些地方跟你存在着一些
不合理的情况
同时我们可以看一下扭转角度
同样的红色可能不是很合理
黄色的代表它就是中间档次
蓝色的就代表它是一个在可接受区域或者比较理想的一个位置
从蓝黄红那么到红色
就要考虑一下他适不适合
我们同样看看它的一个冲突
一样的也是
蓝色代表合理
红色代表不合理
红色有明显的为主
黄色代表它存在一个可能的空间为主
我们通过进行基本的调查
通过以上的这个步骤
我们就构建出了一个同源模建蛋白
根据已知蛋白的三维结构
同源蛋白的三维结构
去构建未知序列的一个蛋白的一个保守区
下一步我们将要构建它的一个loop区
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
