当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.4 Pharmacophore > 3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
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同学们大家好
前面我们已经对药效团的定义概念
以及它里面所需要的方法学有了初步的认识
今天我们一起来学习一下
如何利用sybyl建立一个药效团模型
主要也分为四步
第一步数据库建立
第二步利用训练集构建药效团模型
第三步分析药效团模型
第四步利用测试集验证药效团模型
第一步为了一个构建药效团
首先要挑选一组对特定靶点中
相同结合位点有活性的配体
准备活性参数以及选择训练集和测试集
那么具体操作我们来看视频
那么建立药效团的模型分为几个步骤
前面已经说了
那我们现在
首先看第一个步骤是准备
构建药效团的数据库
和训练集的选择
要首先选择药效团的程序
在application
pharmacophore alignment
里面选择galahad
就出现了这样一个对话框
在这个里面
我们首先要选择我们的一个数据库
点击这个按钮
我们可以看到数据库有很多种模式
进行一个输入包括表单
sdfile SLN file datebase这一系列
在本例中我们主要利用的SLN 的 file
我们点击SLN file
在这个里面就可以选择相应的文件夹
同样以实例中间的这个数据库为例
选择这个krystek这个文件
点击ok
这个时候我们就可以看到
在这个表单中已经展现出化合物的结构
以及化合物的活性
以及这是一整个数据库
我们从训练集
就要从这一整个数据库里面进行选择
那我们非常简单地直接在上面
把所需要选择的每一行代表1个化合物
把所需要选择的这些化合物勾选出来
它就相当于把这个训练集选择出来了
比如说这里我们选择1 3 5 7 9 11 13
我们选择这七个化合物
作为我们的一个训练集
去构建这一个药效团模型
好这就是选择输入数据库
并选择训练集的过程
下一步将进行第二步
也就是设置好参数
进行药效团模型的一个构建
这里点击return
我们就回到了他的这一个主菜单
就要开始选择相应的这些参数
刚才我们已经可以看到
刚才在这个表单中已经从36个化合物
选择了七个化合物
作为我的训练集并建立药效团模型
在这里面我们可以先看一下
让这个软件自动帮我们生成一些参数
点击这个suggest from data
它就会自动的帮我们设置
这一些相应的参数
我们刚才是七个化合物
现在把这molecule required to hit
我们调制成六
提高它的一个严格程度
就是这要里面六个化合物
都满足这个要求这个药效团模型
同时在这个activity col里面选择pic50
确保我这个alignment molucules using
是这个feature这一个栏
然后进行相应的运算
在这个里面大家可以输入所需要的任务名
然后就可以点击computer就可以
开始利用这些参数去进行
这个药效团模型的这个计算
一点击就进行运算
那么在这里我提前已经帮大家做好运算了
所以我这里就不用点击
如果没有做运算的
那么就在这里点击computer
那么这个程序就会自动的开始
进行相应的运算了
上面我们已经谈到了
导入数据库
选择训练集根据训练级设置好参数
去计算它的一个药效团模型
经过一段时间的计算
得到了结果以后
我们怎么样去看这个药效团模型
和评价这个药效团模型呢
好我们进入第三步
也就是说分析药效团模型
怎样去分析这个药效团模型呢
我们就在applications同样是pharmacophore alignment里面
我们可以通过PMA visualizer
然后去查看结果
得到这样一个表单
在这里面选择我们运行的一个结果
我们选择它是以表单的形式
选择这个运行的结果
这个时候我们就看见结果导入进来了
然后我们可以看molecule area里面
我们就可以看到
那么这一种类似的有多个化合物重叠在一起
同时有些很多样的一些小球
聚集在这里
可以看到有好多个model
model1 2 3 4直到10
对吧
同时在这个里面
这就是它的一个feature
我们显示出了他各种各样的feature数
这下面是代表它的化合物
用于建立这个药效团模型的
这个化合物
那么这个下面的这个都是匹配成功的
这个就代表他们各自的一个药效团的
一个特征药效团
特征药效团主要分为几种
一种是蓝绿色的
代表的是疏水
品红色的代表的是氢键的一个供体
绿色的代表的是氢键的受体
黄色的代表的是一个六元环
红色的代表的是正电中心
蓝色的代表的是一个负电中心
通过点击这一些特征团
就可以显示和隐藏起来
刚才说了这里有十个药效团模型
那怎么去把两个药效团模型进行一个比对
在这里调节到第二个就变成第二个了
调节到第三个它就变成第三个了
那我们怎么样去把它们
放在同一个界面去进行一个匹配
下面看一下这个操作进行一个比对
首先我们在这个界面我们选择一个half
那么这样的话这一个药效团就到了
界面的左边
然后我们选择第二个模型
和选择第一个模型
把这个分子显示区域
选择到换一个分子选择区
让我们选择一个模型
我们选择把这个区域
分成了对半显示以后
我们选择另外一个molecule area的选择区域
然后这个时候我们再选择一个model
我们就可以在同一个平面
看到两个模型的一个对比
同时看一下他们的一个关键的药效团特征
就可以进行相应的一个分析
好我们这个时候
我们把这个界面点delete everything
就可以把这个界面清空
那我们具体来看一下
这个药效团模型的
这个表单上面的各个参数
代表的是一些什么意思
我们可以看到在每一个model后面
都有一些参数来描述这个模型的好坏程度
我们通过这个来评价这个模型是否合适
在这个他有这个特异性
然后这个特异性
主要描述的是一个整体的药效团
整体的这一类化合物的药效团的
这个药效特征结构
跟药效团之间的匹配程度或者评价参数
那这个N-hits代表有多少个化合物
那能够匹配到这个药效团模型中
feature代表它有多少个特征团
这个PARETO是一个评价的一种
PARETO的一种评价等级
这边零就是代表
按照后面的这些参数来说
没有任何一个模型比
另外其他的模型具有一个优势
这个是评价的一种方式
那么后面这些ENERGY
STERICS
H-BOND的这个都是代表的
这是一个模型的这个能量
这个是他空间的一个堆叠
这个是代表它的一个
药效特征结构的一个一致性
那么这个MOL-QRY
那么这是代表这一个药效特征结构的
一个堆叠和药效团之间的一致性
在这一个案例中
我们主要通过能量的这个参数
就可以选择他认为
那我们如得到了这些参数以后
我们就可以通过这些参数
去选择
一个我们认为较为合理的这个药效团模型
从而进行下一步的利用测试集
去验证这个药效团模型合理性
那么这个步骤
好前面我们已经讲了
如何选择训练集
和利用训练集去构建一个药效团模型
接下来我们就教大家
如何利用测试集去验证这个药效团模型
也就是相当于是把
没有建立
不适用于建立这个药效团模型的化合物
我们在反叠合到这个药效团上
看这个药效团能不能够描述这一类化合物
这一类未知化合物的结构特征
好同样的要把这个药效团这个GALAHAD打开
刚才我们选择的这个DATABASE TABLE
就是这些化合物的这个DATABASE的TABLE
我们还在我们就直接可以选择
如果不在了
那我们可能就要从file这个文档中
再把这个表单导出来再去选择中
或者直接在这里进行相应的一个选择
它这里就可以选中了
那么同样我们在这里把这个设置成IC50
那么这个基本上跟刚才那个都是一样的
好
那么不一样的是我们需要
在这个no template里面
在这个里面
我们就需要选择我们的这一个
已经建立好的一个药效团模型
以上这就是利用GALAHAD
建立药效团模型的基础教程
后续我们将陆续增加一些进阶教程
和大家探讨
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
