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同学们大家好
前面我们已经学习了CADD
及药物设计的一些绪论性知识
相信大家已经都知道
什么是药物设计
什么是配体
什么是受体
药物是如何起作用等等内容
从这堂课开始
我们就正式来学习
计算机辅助药物设计的四大模块
及相应地软件操作
现在市面上有许多款药物设计软件
和其他开源的辅助研究工具软件
像Schrodinger
Discovery Studio
Openeye
Sybyl
Amber
Pymol等药物设计软件
这些商业软件需要相应的版权
而开源的工具如Autodock等
则可直接在网上下载免费使用
其实这些软件不管是商用的
还是开源的
都有各自的特色和相应的研究板块
但总的来说
它们的CADD实现功能都大同小异
我们这门课程
主要目标还是带领同学们
了解入门学习CADD
但是同学们要知道师傅领进门
修行在个人
我们的授课软件是SYBYL
至于其他软件的使用操作
同学们若有兴趣
可根据自身实际情况再去学习
那本门课程的软件操作部分
我们将分成基础操作模块
以及CADD应用最广的四大模块
它们分别是定量构效关系也就是QSAR
分子对接Docking
以及药效团Pharmacophore
以及同源模建Homology modeling
其中基础操作模块
我们会为大家讲解SYBYL软件的
使用前准备及软件的基础操作
而CADD的四大功能版块
我们则是会以
理论+方法学+软件实操展示来授课
同时基于我们暨大药学院
长期的CADD教学实践经验
我们发现以实际文献案例来教学演示
再让同学们跟着实操
这样的学习效果是最佳的
所以我们在后面第四章
增加了4个综合案例
对案例进行讲解及重现
这也是我们课程的一大亮点
那我们先讲到这
接下来就开始为同学们讲解展示
SYBYL的基础操作模块
今天要教大家一些
关于sybyl的一些basic的
一些pharmamental的一些操作
然后我们首先来看一下
当我们点击这个sybyl软件呢
我们第一件事情
最重要的事情是首先设置它的一个路径
在这个Option的这个选项里面
这个set
第二个Default Directory
那这个的话就是说
我们在电脑的一个额外的
先建立一个数据库
那这时候建的这个数据库
就可以以这个数据库为database
作为接下来你所有操作的一个存放点
首先我们在这边设置一个
这是在D盘
假定这个是我们之前设置的一个CCR5的一个
数据库的一个路径
那这个操作的话是
每次只要关闭这个软件
就必须做一次这个操作
那么接下来我们要学一些基础的操作
首先我们来学习一下如何建立数据库
在左上角file这边一个选项
Database我们可以看到这一系列指令
第一个new
这个new的话就是指生成一个新的数据库
我们这边输入他的名字假设是QWE
然后我们OK
然后再下方这个控制台
信息就会出现你的这个QWE的
这个数据库已生成
接下来我们要学习一下如何画结构
那画结构的话还是在上方的
这个sketch这边
有一个图标
有苯还接着一个铅笔
这个我们点击它
就可以在这里进行分子式的一个构建
那这里我们可以看到有一系列的图标跟功能
那么第一个的话是指就是画这个元素
那元素的话可以在这边选
如果上面没有你要的元素的话
可以在这里添加额外的元素
例如画一个多烷
然后下方这些是方便快速化的一个快捷键
例如我们然后添加一个甲苯的话
我们就点它
例如是这样子的一个结构
那么假设它在结构上不是我们要的元素
例如它默认就是如果不给它添加
这些元素的话
它是默认都是碳的
那比方说我们这边是让它以氢的形式为主
那我们要点击这个
然后将它切换到氢元素
并且在你想要改的位置上面点击
这样子就可以看到他在这里
把它的元素从碳替换成了氮
那如果假设我们画错了
要修改他怎么办
可以给你这么一个橡皮擦
可以把我们不要的结构给擦掉
非常简单的
那这里的话这个要有三项选项
这个红叉的话是指
你觉得你画的不好
我想全部清除掉
那就是点这个红叉
那这个绿色的是指我们要给它加氢
因为这里面分子它是处于一个不饱和的状态
我们每个每次画完结构的时候
我都必须给他把氢键给加上去
就如图所示
那如果你觉得这个氢键很难展示
或者是很难看的话
你可以把这个氢键给去掉
然后在这个时候
再进行你一些其他额外的官能团的一个修改
那再来就是我们要记得每一次
画完结构之后
我们对它命名
令我们这边命名一个一号的这个molecule
那当你做完这些步骤的时候
就可以点Quit
不用担心自己画得很丑
他会自行的识别它这个结构
并让它变成一个比较合理的
一个分子空间3D分子式
那接下来单单这样子的话
我们对一个模型的构建还是不够的
我们需要对它进行一个能量优化
因为现在这个结构的构象
离它一个能量的分布
不是它最接近于现实当中的一个分布
所以我们要对它进行一个
Minimize能量优化
你在上面这边看到有一个Compute选项
第一个minimize
然后选择这个molecule
因为我们是建立的是
分子的一个立体结构
那我们也看到有这么一个
选项框出现
那首先可以看到这边有个最大迭代数
那这个最大迭代数的意思是说
我要用你这个算法
对这个分子进行几代的一个运算
让它变趋近于最合理
那这个数字的话
理论上来说值越大越好
但它这个值到底极限在哪里
那就取决于各位自己的一个硬件支持
电脑好一点的话
你可以设高点这个没有问题
那假设我们就给他定个2000
一般来说2000够用
然后设定完最大迭代数之后
我们要选择这个Modify选择算法
在这里这个Charge
我们要给他选择一个赋予电性的一个算法
那么一般来说
我们就是常用的有几个
这些都是一些很出名的
那些CADD相关软件工程师的那些力场文件
以及一些电场文件的一个复制算法
大部分来说
我们针对小分子都会选择这个
Gasteiger-Huckel的这个算法
那如果针对蛋白大分子的话
会选择这个MMFF94
那我现在选择这个huckel
作为我们的一个优化算法
点击OK再点击OK
这样子他就会以这个算法
来将我们的结构优化
让它变得合理
并且附上电子电性
可以看到我们这边
下面一共提示优化了多少秒来
就是对这个结构的一个合理性优化
那基于你自身的那个物理硬件的条件
迭代数越大的话优化速度就越来越快
那这样子我们才算
处理好一个文件的构建一个模型的构建
那接下来还要将
这个处理好的这个分子
放进我们刚刚建立的那个数据库
所以同样的打开file里面
有个Database选项
然后我们可以在这两侧
看到一个Get molecule
跟Put molecule
那如果是你画好了
想要把你的分子给放进
你的数据库里面的话
那我们选择这个Put molecule
这样子
怎么样判断这个分子
是否已经进入你的那个数据库里
你就是看他上面那个指示牌
能够显示说你这个
我们刚刚命名的这个
已经放入了这个database
所以说各位在处理完这些结构之后
对一个命名是很重要的
那假设如果说我什么都没有
我现在想要把我刚刚画的那个文件给调出来
那么一样的
刚刚是Put molecule
我们现在叫Get molecule
可以看到我们在我们这个database旗下
已经有一个我们刚刚建好的一个分子结构了
我们的时候点击它
它就回来了
这里教一个小tips
就是你们可能在画的时候
在旋转结构的过程当中
很有可能它会偏离到
你没有办法预测的地方
那这时候我们只要点击这个
这边有一个类似准心一样的center and scale
意思就是将你当前会话的这个结构
定在这个屏幕的中央
不管你怎么移动
它都不会偏离中央
是一个比较有用的
在建模时候有用的一个小操作
以上的话就是一个
比较基础的一个baisic的操作教学
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
