4.2.1 Comprehensive case II –QSAR在线视频

各位同学大家好

我们今天来看看计算机辅助药物设计

在药物研发中的应用实例二

即酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的

构效关系研究

由细菌引起的传染病

被认为是全世界威胁生命

最严重的健康问题之一

近一个世纪以来

使用抗菌药物和抗生素的化学疗法

已经成为一种重要的公共卫生工具

拯救了全世界数百万人的生命

但是

由于滥用抗生素

近几十年来幸存的细菌

已经进化出对几种抗生素的抗药性

特别是随着细菌多药耐药性的增长

新的抗菌药物在全球研究中

变得越来越重要

蛋白质合成的中断长期以来

被认为是抗菌的有吸引力的靶标

其参与蛋白质合成的关键酶氨酰基-tRNA

即aaRS

负责催化氨基酸与其对应的tRNA之间的结合

因此

越来越多的研究集中在aaRS抑制剂

作为有效的抗菌剂

莫匹罗星

是一种异亮氨酸-tRNA的抑制剂

对抗菌药物具有良好的效果

最近

一系列的呋喃酮衍生物

被发现对酪氨酰-tRNA合酶

具有显着的抑制活性

但是其构效关系研究结果尚不系统

因此本研究拟采用比较分子结构分析

CoMFA

和比较分子相似性指数分析

CoMSIA法

构建3D-QSAR模型

用于解释呋喃酮骨架的

酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的

活性结构特征

从而作为新抗生素设计的有效指导

特别是对抗药性的控制

本研究的技术路线如图所示

包括

酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的数据库的建设

在此基础上对化合物结构优化和叠合

那么利用两种不同的方法

去构建3D-QSAR模型

进而利用分子对接去探讨

配体和受体之间的关键相互作用

最后进行了分子动力学的研究

研究结果显示

利用CoMFA以及CoMSIA构建的3D-QSAR模型

交叉验证系数估算标准差

非交叉验证系数

F值以及预测相关系数

结果显示构建的QSAR模型具有较好的

构效关系解释能力以及预测能力

进一步分析等势图发现

立体等势图5a所示

位于羟基附近的巨大绿色色块

以及化合物15的非芳族六原子环周围的

大绿色色块表明这里庞大的基团可以增加活性

这些因素可以解释

为什么在该区域中

具有卤素取代基的化合物11号

12号

41号

42号以及47号化合物

比在该特定位置没有任何取代基的分子更有效

化合物15的非芳族六原子环

的顶部或底部的黄色色块

表明大体积基团不利于活性

这可能是其甲氧基取代基不在分子平面上的

40号化合物显示出显着降低的活性的原因

那么下面我们来看一下静电等势图5b

发现取代基R1或R4周围的红色色块

以及R3或R5基团的六原子环的对位和间位

表明吸电子取代基被认为是有益于活性的

具有R1的吸电子基团

和R3或R4的六原子环的间位的化合物29号

41号

42号以及47号化合物

显示出良好的生物活性

相反

R3或R4位的六原子环元

位置周围的蓝色色块告诉我们

这里的电子给予基团是可以提高活性的的

因此

在苯环的间位具有甲基的化合物28号

显示出良好的抑制活性

那么接下来看看氢键供体等势图如图6c所示

化合物15号的羟基取代基周围的青色色块

显示在该区域中优选氢键供体

在氢键受体中图6d

紫色色块在R3附近

这表明在该区域中氢受体是优选的

因此

在R3具有氢受体的化合物

6号和11号具有良好的抑制活性

也有较好的lC50值

此外

在呋喃环的侧链中也优选氢受体

进一步利用对接法探讨了

酪氨酰-tRNA合酶

与化合物15号的结合模式

如图所示

R1位的羟基通过同时作为

H-键受体和供体而与Tyr46

和Asp170残基形成H-键

R3中的吗啉氮

也与Glu40形成氢键

从图总结的这些相互作用

与之前的CoMSIA研究得到的结论基本一致

最后得到的结论是

体积大

吸电子和H键供体基团

如R1的羟基基团

对于改善抗菌活性是必需的

在取代基R3的对位或间位处的吸电子

H-键受体或大的基团

如醚键可以增加它们的活性

在取代基R3的间位引入

给电子基团也可以增强活性

此外

在呋喃环的侧链中也优选氢键受体

以增强其生物学活性

基于此构效关系本研究进而设计并预测了

10个新的抑制剂

D1-D10抑制剂

对这些新分子进行分子比对

计算出它们的活性优于

我们之前谈到的化合物15

以上的这些结果表明

我们的到的这个3D-QSAR模型

可以前瞻性地用于化合物的结构修改和优化

那么理论部分我们讲到这里为止

接下来我们通过实操的方式

带领大家怎么去重现这个案例

谢谢大家