当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter four: Comprehensive case analysis > 4.2 Comprehensive case II > 4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
返回《Computer-Aided Drug Design》慕课在线视频课程列表
返回《Computer-Aided Drug Design》慕课在线视频列表
各位同学大家好
我们今天来看看计算机辅助药物设计
在药物研发中的应用实例二
即酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的
构效关系研究
由细菌引起的传染病
被认为是全世界威胁生命
最严重的健康问题之一
近一个世纪以来
使用抗菌药物和抗生素的化学疗法
已经成为一种重要的公共卫生工具
拯救了全世界数百万人的生命
但是
由于滥用抗生素
近几十年来幸存的细菌
已经进化出对几种抗生素的抗药性
特别是随着细菌多药耐药性的增长
新的抗菌药物在全球研究中
变得越来越重要
蛋白质合成的中断长期以来
被认为是抗菌的有吸引力的靶标
其参与蛋白质合成的关键酶氨酰基-tRNA
即aaRS
负责催化氨基酸与其对应的tRNA之间的结合
因此
越来越多的研究集中在aaRS抑制剂
作为有效的抗菌剂
莫匹罗星
是一种异亮氨酸-tRNA的抑制剂
对抗菌药物具有良好的效果
最近
一系列的呋喃酮衍生物
被发现对酪氨酰-tRNA合酶
具有显着的抑制活性
但是其构效关系研究结果尚不系统
因此本研究拟采用比较分子结构分析
CoMFA
和比较分子相似性指数分析
CoMSIA法
构建3D-QSAR模型
用于解释呋喃酮骨架的
酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的
活性结构特征
从而作为新抗生素设计的有效指导
特别是对抗药性的控制
本研究的技术路线如图所示
包括
酪氨酰-tRNA合成酶抑制剂的数据库的建设
在此基础上对化合物结构优化和叠合
那么利用两种不同的方法
去构建3D-QSAR模型
进而利用分子对接去探讨
配体和受体之间的关键相互作用
最后进行了分子动力学的研究
研究结果显示
利用CoMFA以及CoMSIA构建的3D-QSAR模型
交叉验证系数估算标准差
非交叉验证系数
F值以及预测相关系数
结果显示构建的QSAR模型具有较好的
构效关系解释能力以及预测能力
进一步分析等势图发现
立体等势图5a所示
位于羟基附近的巨大绿色色块
以及化合物15的非芳族六原子环周围的
大绿色色块表明这里庞大的基团可以增加活性
这些因素可以解释
为什么在该区域中
具有卤素取代基的化合物11号
12号
41号
42号以及47号化合物
比在该特定位置没有任何取代基的分子更有效
化合物15的非芳族六原子环
的顶部或底部的黄色色块
表明大体积基团不利于活性
这可能是其甲氧基取代基不在分子平面上的
40号化合物显示出显着降低的活性的原因
那么下面我们来看一下静电等势图5b
发现取代基R1或R4周围的红色色块
以及R3或R5基团的六原子环的对位和间位
表明吸电子取代基被认为是有益于活性的
具有R1的吸电子基团
和R3或R4的六原子环的间位的化合物29号
41号
42号以及47号化合物
显示出良好的生物活性
相反
R3或R4位的六原子环元
位置周围的蓝色色块告诉我们
这里的电子给予基团是可以提高活性的的
因此
在苯环的间位具有甲基的化合物28号
显示出良好的抑制活性
那么接下来看看氢键供体等势图如图6c所示
化合物15号的羟基取代基周围的青色色块
显示在该区域中优选氢键供体
在氢键受体中图6d
紫色色块在R3附近
这表明在该区域中氢受体是优选的
因此
在R3具有氢受体的化合物
6号和11号具有良好的抑制活性
也有较好的lC50值
此外
在呋喃环的侧链中也优选氢受体
进一步利用对接法探讨了
酪氨酰-tRNA合酶
与化合物15号的结合模式
如图所示
R1位的羟基通过同时作为
H-键受体和供体而与Tyr46
和Asp170残基形成H-键
R3中的吗啉氮
也与Glu40形成氢键
从图总结的这些相互作用
与之前的CoMSIA研究得到的结论基本一致
最后得到的结论是
体积大
吸电子和H键供体基团
如R1的羟基基团
对于改善抗菌活性是必需的
在取代基R3的对位或间位处的吸电子
H-键受体或大的基团
如醚键可以增加它们的活性
在取代基R3的间位引入
给电子基团也可以增强活性
此外
在呋喃环的侧链中也优选氢键受体
以增强其生物学活性
基于此构效关系本研究进而设计并预测了
10个新的抑制剂
D1-D10抑制剂
对这些新分子进行分子比对
计算出它们的活性优于
我们之前谈到的化合物15
以上的这些结果表明
我们的到的这个3D-QSAR模型
可以前瞻性地用于化合物的结构修改和优化
那么理论部分我们讲到这里为止
接下来我们通过实操的方式
带领大家怎么去重现这个案例
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
