3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）在线视频

同学们大家好

今天我将带领大家进行

TOPOMER QSAR的实操与练习

QSAR实操主要分为五个部分

数据库的建立

分子片段的生成

模型的建立

模型的分析及预测未知化合物活性

下面我们来看视频进行一步步地操作

各位同学大家好

那么我们今天来看另外一种

QSAR模型的一种构建方法

它叫TOPOMER COMFA

那么这种QSAR模型的构建方法

那么我们是针对已知有共同结构

或者是说那么它具有一个相同的连接方式

就是基团和基团之间有一种类似的连接方式的时候

那么我们用来构建QSAR模型的一种方法

那我们首先来选择这一个程序

在这里Applications

QSAR

这里有一个TOPOMER COMFA

那我们首先新建一个

TOPOMER COMFA的一个项目

那么在这里面同样跟常规的QSAR是一样

我们首先要导入他的一个数据库

那么同样利用他demo提供的一个数据库

选择训练集点击OK

那么这个时候它就弹出了

这一个数据库的这种一个对话框

我们在这里就可以进行

TOPOMER COMFA的一些操作

下面我们来看一下

这个数据库的组成是什么样的

我们在这一个

表单的这个状态下面我们把它选成可见

那么这个时候

我们就可以看到这个数据库的模式

跟我们之前建QSAR COMFA的模式很像

那么这里有他的名字

这里有它的结构

同时这边有它的活性

那么在这里面我们想看一下

它的一个二维结构

那我们可以通过点击

我们在这里不显示它的结构

同时我们在这里显示出它的一个二维结构

在这个里面我们就可以清晰的看到

他们的结构是什么样的

那么从而来分析一下

它们有什么样的一个共同特征

或者它们的一个连接方式有

有什么相似和异常之处

那在这里面我们可以看到

那么都有一个苯环连接这一个杂环

含两个氮这个杂环

但是也有一些不同

比如说5号和6号

那么它这个里面它苯环没有跟这个直接连接

那么大部分都出现了这种连接方式

只有部分可能出现一些偏移

那么在这种的情况下

我们其实可以把它分成

两种结合方式来看待

那么第一种就是

可以把它分成一个杂环跟苯环的一个这个连接

那这个时候他们就没有一个共同结构

直接就是都要有这一个部分

然后另外的这是作为一个整个的取代基

这是作为R1或者R2

这个定位作为相应的另外一个基团

那么像这样通过一个键连接

我们都可以看到像这样连接

那么还有一种模式

我们可以把这一个氮杂环

认为是一个共同的核心

而把这两边作为一个R1和R2

那么这就是我们等一下

分离这个FRAGMENTS

也就分离这个片段的一个依据

两种方式都可以

分析完这个结构以后

我们就开始要建立这个模型

首先设定它的一个生物活性的一个数据栏

我们都知道是在BIO这里

我们点击SPECIFY

我们选择BIO

那么在这里值得注意的是

我们这里的活性必须是浓度的一个负对数

在这里它已经经过经历过一个变换负对数的变化

所以说我们这里就不需要再变换

如果没有经历

那我们在这里还要经历相应的一个变化

点击OK

这个时候

我们就定义了它的一个活性的一个数据来源

好

接下来我们就要开始把这一些结构进行一个碎片化

我们先把表单啊让它隐藏起来

看不到表单那么把结构碎片化

点击FRAGMENT

那么这个时候就出现了一个对话框

刚才我们已经介绍了

那么它有几种这种切割的模式

那我们首先以其中的一例为例

也就是说把这一整个结构就看成

是两个FRAGMENT连在一起

然后去建立这一个

基于碎片的这一个COMFA模型

也就是TOPOMER COMFA

那我们选择其中的一个

我们这里把它变成

两个模块

选择第一个化合物

我们这个时候就可以把它进行一个碎片化

FRAGMENT SELECTED

这个时候我们就可以进行相应的点击

刚才已经说了

我们把它认为是两个部分结合在一起

所以首先点击这个氮

但在点击这个碳

那么它就会自动的把具有这个相似结构的

把它分成两部分

那么也就是R1部分和R2部分

那么有这个相似结构呢它就会把它进行相应的分割

但是我们可以发现

其实有几个特别的

它是没有分割掉的

那这个时候我们就要进行一个

手动的一个分割

那么我们就要点击

这个FRAGMENT NEXT UNFRAGMENTED

好

那我们同样的我们在氮这里面点击一下

那么在这里点击一下

我们还是认为它们的连接方式是一样的

好

继续点击

当你已经把所有的全部碎片化了以后

我们可以发现这个已经变成灰色

不用再进行点击

也就是已经全部把它碎片化了

那么这个时候我们就可以点击APPLY

运用这种

碎片的一种生成方法

好

生成完碎片以后

接下来我们就要建立这个模型了

那么通过点击

DO TOPOMER COMFA ANALYSIS

我们就可以非常快速的生成这个模型

稍等片刻

我们就可以看到相应的一个数值

那么这个数值主要的含义其实跟QSAR是一样的

COMPONENTS

就是它的一个最佳解释主分数

这个代表他的一个截距

Y轴的截距

Q2交叉验证相关系数

R2是他们的一个相关系数

那么后面这个是代表Q2的标准差

以及R2的一个标准差

那么通过这个我们来初步的判断

这个模型是否可用

以及是否能够具有这个

药效团模型的一个解释能力

在得到了模型的参数以后

我们要看一下这个模型

到底是怎么样的

我们怎么来利用这些模型

去解释化合物的构效关系

那么就点击这EXAMINE MODEL

那么稍等片刻

那么它弹出了这个对话框

其实这个大家也很熟悉

在左边

那么显示的就是他的一个立体场

绿色代表有益

黄色代表无益

那么右边就是他的一个静电场

那么红色代表负电性基团有利于活性

蓝色代表正电性基团有利于活性

那么同时这里有他相应的这个参数

在这里我们可以通过选择R1和R2

我们来

变换针对两个部分

来变换它们的一个这个等势图

比如我们拿R2作为一个例子

拿R2作为一个例子

我们点击这一块

让他按从大到小的一个顺序进行排列

我们选择第一个化合物

我们可以发现

那么在有需要立体位阻的这一块部分

它都充满了啊这个三氟基团

对吧

那么同时氟它是比较强的一个电负性的

那么也填充了那么这个红色的区域

对吧

那么与它匹配的是比较好的

那么也就是为什么它是一个

活性比较好的一个化合物

同时我们再来看一下

当这预测活性不好的时候

我们可以发现

其实它需要有立体位阻

占据的时候是没有化合物的

同样这里

那么在需要电负基团的时候

它也是没有的

这也就说明了

其实这个模型能够比较好的去解释啊

这一类化合物的一个

结构和活性之间的一个关系

那么大家平时可以多点击一下这里面的化合物

通过比较一下

然后判断一下

它是不是否能够

与这个等速度进行很好的匹配

在解释之于同样还能够进行

化合物的一个设计

那么下面的这些参数

我们可以通过调整来

调整这些等势图的一个大小

好

这里我们就对这个模型进行解释完成

接下来当我们已经解释完模型以后

接下来我们可以用这个模型去预测一下

未知化合物的活性

其实也很简单

那么只用点击这个PREDICT

那我们同样我们看要预测哪些化合物

就是read

同样在demo中间

选择TOPOMER COMFA里面的test SET

点击OK

好

那么又弹出了这个对话框

那么他已经根据我们

在建立TOPOMER COMFA

这个模型的这个切割方式以后

已经对这两个化合物进行自动的一个切割

也就是把它们碎片化了

好

那我们就直接点击PREDICT预测

根据这种切割碎片的方法

或者生成碎片方法预测它们的活性

好

稍等片刻

那我们同样得到了这样的一个图

那么有化合物也有这个相应的这个参数

对它活性进行了相应的一个预测

那我们在这里面同样

可以通过点击R1和R2基团去看

它与我们的这一个R1和R2的这个碎片

看它与我们建立起的这个模型的等势图是否匹配良好

来判断一下它的活性

然后进行点击换不同的化合物我们来看

那么基本上来说

这两个化合物它基本上都比较匹配

生成的这个立体场合静电场

这也解释出了他们为什么预测了

一个比较好的一个活性

以及它们这相关性的一个匹配程度

因为匹配的比较好

它的活性也就比较好

当我们去分析完了

预测的这个化合物

与这个等势图的一个匹配程度以后

我们就可以点击return

那么这就是整个我们

建立TOPOMER COMFA的模型

那么同时对模型进行了一个描述和解释

进而利用这个模型

预测位置化和活性的一个简单步骤

那么以后我们将会对这一个

进阶的案例跟大家

进行进一步的沟通和探讨

好

那么利用SYBYL

建立TOPOMER COMFA的

这个模型的操作讲解

那么到此结束

谢谢大家

今天的实操到此为止

谢谢大家