3.4.1 The pharmacophore theory在线视频

同学们大家好

这节课

我们将针对药效团的定义

概念

和它的功能

给大家进行相应的介绍

首先我们要知道药效团是什么

它是指药物活性分子中

对活性起着重要作用的

药效特征元素

及其空间的一个排列形式

它是药效特征元素的集合

是保持化合物活性所需要的

结构特征

药效特征元素

是指活性化合物所共有的

对化合物的活性有重要影响的一组原子(团)

这个特征元素分类的分类

我们看看它到底有哪几种分类

首先是氢键受体

广义来讲

任何带有孤对电子的原子

如氮

氧

氟

硫等

都可以作为氢键受体

但过于宽泛的定义

往往会导致过多的命中结构

从而降低搜索的选择性

因此

在一般的药效团模型

构建方法中

仅仅只考虑

药物分子中最常见的

氢键受体形式

包括sp

或sp² 杂化的氧原子

与碳原子以双键形式相连的硫原子

与碳原子以双键或三键形式相连的氮原子

第二个氢键供体

氢键供体

主要包括

氢原子以及与之相连的氧原子和氮原子

一般有

A．非酸性羟基

B．氨基

C．次氨基

但不包括

三氟甲基磺酰胺

和四唑中的次氨基

还有一些较弱的氢键供体如-SH

那么第三个疏水中心

疏水相互作用

是配体

与受体

相互识别的一种重要作用方式

配体与受体上的疏水基团

总是倾向于形成紧密的疏水堆

而聚集在一起

形成疏水性内核

疏水基团一般由非极性原子组成

有疏水相互作用的片段很多

如甲基

乙基

苯环等

疏水中心无需用矢量表示

只需要用一个点

表示配体

与受体形成

疏水相互作用的部位就可以了

只要和不带电原子

或电负性中心相连的

一组连续的碳原子

都可以形成疏水中心

第四个是芳环中心

顾名思义

芳环

可以参与

药物分子和蛋白受体之间

π电子离域系统的π – π 相互作用

芳环中心

主要包括五元和六元芳环

如噻吩

苯环等

在药效团模型方法建设中

芳环需要由两个参量来定义

1.一个参量是芳环的空间位置

即芳环中所有原子的几何中心

另一个参量是芳环平面矢量方向

一般用垂直于芳环平面的矢量来表示

电荷中心是指配体上的带电基团

由于具有较多的部分电荷

这些基团

往往可以和受体形成盐桥

或较强的静电吸引作用

电荷中心

既可以是带有电荷的原子

也可以是在

生理PH下

会发生电离的中性基团

比如

在生理盐PH下

脂肪胺

会质子化形成正电荷中心

而羧基会去质子化形成负电荷中心

此外

π电子离域系统

如羧酸盐

胍基

脒基等也可能形成电荷中心

在药效团模型方法中

正负电荷中心

都是由一个电荷中心点表示其所在位置

没有方向性

电荷中心分为两类

正电荷中心和负电荷中心

正电荷中心分类包括带正电荷的原子

第二

伯

仲

叔脂肪胺中间的氮原子

第三种

氮-氮双取代的

脒基中的亚氨氮原子

或三氮取代的胍基中的

亚氨氮原子等

负电荷中心分类

包括

带负电的原子

第二种

三氟甲基磺酰胺中的氮原子

C. 羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧

D．磷酸二酯和磷酸酯中羟基

E．硫酸和磺酸中羟基氧

F．磷酸单酯和磷酸中两个羟基氧

G．四唑中的氨基氮原子

下面看看排斥体积

这个与集团的空间大小密切相关的

在药效团模型中

排斥体积也是一种重要的组成部分

与其余药效特征不同

排斥体积

并不是对应于配体上

特殊的原子或者基团

而是基于配体分子的空间特征

在配体和受体相互作用时

在配体的某些取代位置上

存在某些原子

或原子团

可能会和受体产生不利的原子碰撞

这些位置上的原子

或原子团

占有的位置就形成排斥体积

在排斥体积中

存在原子

或原子团

会大大降低化合物的活性

药效团构建方法

药效团的识别方法

有以下几种

1.在受体结构未知

或者在作用机制不明确的情况下

对一系列化合物进行结构-活性分析

并结合构象分析

分子叠合等手段

得到一些

对化合物活性

至关重要的原子

基团或化学功能结构

以及其空间关系

这就是基于配体药效团模型

它是指从一系列活性小分子出发

构建基于配体结构共同特征的药效团模型

基本步骤如下

首先我们要选取一系列活性小分子

第二

要进行小分子构象分析

第三

对其进行分子叠合及药效团的产生

最后

我们对生成的药效团模型进行评价修正

继而在此基础上进行数据库搜索

第二种

则是在受体结构已知的情况下

分析受体的作用位点

以及药物分子和受体之间的相互作用模式

根据预测的

复合物结构

或相互作用信息

来推知可能的药效团结构

基于受体结构的药效团就是此模式

基于受体结构的药效团

主要在受体-配体

复合物的晶体结构

已经清楚地条件下使用

同样它也有以下的几个步骤

第一首先输入受体结构

以及明确其活性位点的位置

第二

针对活性位点进行扫描

同时生成药效团特征

第三

对这些药效团特征进行一个聚类分析

第四

药效团同样要进行修正评价

才能在此基础上进行数据库的搜索

下面我们来看几个药效团应用的实例

首先第一个例子

它构建了

-β-D-葡聚糖合成酶

小分子抑制剂的药效团模型

这个模型具有较好的

富集率因子以及敏感性

特异性参数

同时用Decoyset3D数据库

对药效团模型进行验证

结果显示

该模型具有较好的区分能力

同时我们看图

发现该药效团模型

共有7个特征元素组成

左边为1个疏水中心HY_3

依次向右是1个芳环中心 ring aromatic]

和2个氢键受体

最右边是1个芳环中心

和2个氢键受体

同时获得了各特征元素之间的距离和夹角

这些信息

对新型小分子

GS抑制剂的

设计和发现具有一定的指导意义

再看一个例子

这个例子选取了

25个生物活性跨度达5个数量级的

GK激动剂作为训练集

构建了葡萄糖激酶激动剂药效团模型

结果如图2所示

构建得到的药效团模型

具有3个氢键受体

1个疏水中心和3个排斥体积

该药效团模型经训练集验证

测试集验证

Fischer验证和筛选能力验证后

进一步利用其进行了虚拟筛选

同时

得到了具有潜在GK

激动活性的小分子

同时它进行了

初步的药理活性评价

该结果也验证药效团模型具备较好自筛选能力

提示该药效团模型

具有一定的合理性

和应用价值

最后再来看一个例子

本研究针对SGLT-2抑制剂小分子

筛选出了24个小分子构成训练集

构建得到SGLT-2抑制剂药效团模型

产生的最好的药效团模型包含1个氢键供体

1个氢键受体

1个芳环和5个疏水中心

同样

该模型经Fischer's randomization验证

decoyset验证

均显示该药效团符合要求

可以被利用进行下一步的虚拟筛选和结构修饰

该研究成果为钠-葡萄糖协同转动蛋白

也就是SGLT-2的抑制剂的设计

提供了指导

那么今天这一节课

我们主要介绍了药效团的定义

概念以及它的功能

那么下一节课我们将针对他的方法学

和理论进行介绍

谢谢大家