4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation在线视频

同学们

大家好

上节课我们学习了利用药效团模型

配合分子对接

和动力学模拟来筛选

肽脱甲酰酶PDF抑制剂的研究实例

同时

前面我们也给同学们讲解了

关于药效团的理论知识

方法学和实操要点等内容

那么现在这节课

我们将针对前面已讲的药效团知识进行拓展

同时也将对下一节

开始进行PDF抑制剂案例实操重现

需要注意的参数和设置进行讲解

首先我们先来复习一下

什么是药效团

药效团其实就是针对某个靶点的

所有抑制剂都具有的特征

这些特征是基团的空间和电子特征的一个集合

药效团的产生

也会考虑共有基团的一个

拓扑学功能的相似性

比如是否都有苯环为代表的疏水中心

或是含羧基的负电荷中心

还是含孤对电子的原子

氢键受体供体等等

值得一提的是

基于药效团的虚拟筛选方法

是可靠而且快速的一种工具

药效团的应用

不仅仅可以用来进行虚拟筛选

发现新型先导化合物

还可以从发现的

关键药效团特征建立清晰的构效关系

也可以通过药效团特征进行靶点预测

或预测化合物的药理学作用谱等等

从而缩短药物研发的时间提高研发的效率

那么构建一个药效团模型

一般都是这么一个基本流程

首先是

用于构建模型的化合物

要具有相似的一个结合模式

就是说他们是要针对某个特定靶点的

所有抑制剂的一个集合

然后是对这些化合物进行构象分析

因为构象会影响化合物的一个生物活性

同一个化合物的不同构象

就会表现出不一样的生物活性

那么从计算角度来说

一般是

一个化合物的最低能量构象

就认为是一个活性构象

接着就是叠合步骤

把共有的基团以药效团的形式表现出来获得药效团模型

那么在这个流程中

值得同学们注意的是

药效团构建中叠合方式

或者是叠合方法选择是非常重要的

常用的叠合方法有三种

第一个通过比较化合物结构的一个立场性质

和形状性质来进行叠合

第二个是进行柔性叠合

第三个是刚性叠合

这节课我们主要给同学们介绍的是柔性叠合和刚性叠合

柔性叠合时

化合物的柔性会得到充分的考虑

以保证叠合构象

是能量较低的一个构象

就是说我们提交到计算软件中的

那些化合物结构它在进行柔性叠合的时候

是基于可旋转键

进行不断的一个构象调整

而刚性叠合它是应用于化合物的已知实验构象

就是有晶体结构我们才用到它来进行化合物的一个叠合

用刚性叠合来进行药效团的时候

我们提交软件化合物的构象是什么样子的

它在进行刚性叠合就是什么样子的

不会再进行一个构象的一个变化

所以刚性叠合有这么一个局限性

说完了叠合

我们再来说说另一个重要的步骤

就是药效团构建中的构象分析

构象分析是为了得到化合物的能量最小构象和活性构象

一般常用的构象分析方法有三种

系统搜索方法

随机搜索

还有模拟退火

其中系统搜索方法

是通过旋转可旋转键来得到最优构象的

优点在于构象搜索比较全面

因为它是基于每一个可旋转键

来进行不同的角度转换来得到构象的

但是可旋转键

比较多的化合物中这种方法的计算成本

是很高的

而随机搜索方法它是通过随机旋转可旋转键

就是旋转角度可以为一个随机数

能有效的对构象空间进行采样

但是缺点是

不能保证所有的构象搜索的一个完整性

那模拟退火方法又是什么呢

模拟退火方法是基于

分子动力学的一个构象搜索方法

在升温和降温的过程中获得能量合适的构象

该方法的计算成本比较高

因此仅仅用于分子数比较少的情况

该方法也是不能够保证所有的构象搜索的一个完整性

所以这三种方法在进行构象寻找的时候要合理使用

然后根据自己的一个情况来选取

目前市场上产生药效团的工具有

SYBYL软件中的GALAHAD与GASP

还有Openeye中的ROCS

当然还有MOE

schrodinger等药物设计软件中的一个药效团产生方法

下面就会给大家介绍一下

SYBYL中的两个药效团产生工具GALAHAD和GASP

他们都是采用遗传算法来进行计算的

其中GALAHAD是可以进行柔性叠和或者刚性叠合的

它是基于部分匹配

和部分叠合的方法来产生药效团特征的

而GASP的话它是通过柔性叠合

它基于完全匹配的方法来产生药效团特征

就是这个药效团模型是和我们提交的那些分子不一定全部匹配

例如我们提交了10个分子来产生药效团

那么使用GALAHAD来进行药效团的产生的时候

这个药效团模型可能和其中的5个匹配

而GASP的话是所有的化合物都必须有的那个药效团特征

它才会显示出来

那么这节课关于药效团的知识拓展我们就先讲到这

接下来我们还要来学习

重现上一节课

PDF抑制剂案例所需要了解的知识点

若要重现该案例

我们可以把它分成以下几个步骤

首先是产生模型的化合物准备

为此案例中的这18个化合物

我们要把它进行化合物结构的构建优化再命名

当然我们也可以先命名再优化也行

这个顺序是可以随着自己的一个操作习惯来进行

接着就是筛选化合物库的准备

文献中用到的是ZINC数据库

接着就是结构优化参数在结构优化的时候

我们需要很注意到这四个参数

它们分别是

电荷

力场

收敛截断值及步数

这四个参数

会影响我们最后的化合物结构的优化构象是什么

从而影响最低能量构象

在本案例中

在结构优化的时候

使用的电荷是Gasteiger-Huckel

使用的力场是Tripos

Tripos力场

SYBYL里面对小分子化合物优化时常用的一个力场

那么收敛标准设定为0.001

意思则是化合物构象在进行优化时

以0.001kcal/mol.Å千卡每摩尔埃的一个能量标准

为截断值来停止优化

最后的优化步数设定为1000步

除此之外

我们还要注意一下

本案例中运用GALAHAD产生一号团模型的参数设定

分别是Population size

Max generation

Mols required

这三个参数均与药效团产生的速度有关

若设置小一些则运算速度会更快

如Max generation是遗传算法的步数

设置高些则运算结果会更精确

但需要等待的运算时间便会更长

本案例设为5

而Mols required

则是设定至少有几个分子符合这个模型

本案例设定为4个

同时案例中用到的是刚性对接

所以我们要选择 Freeze molecular

最后我们再注意一下本案例药效团筛选的参数

在Flex search中的QFIT值设定

药效团筛选

其实就是把我们产生的药效团和化合物库

本案例为ZINC数据库

里边的那些化合物进行匹配

ZINC数据库里边的

上万个化合物都会和得到的药效团

一一进行匹配

匹配好了以后会给出一个QFIT值

这个值是表示ZINC数据库里边的化合物

和我们的一号团匹配程度

这样的话

就能说明化合物结构

可以表现出来和我们的抑制剂相同程度的

抑制活性

或者是更好的抑制活性

文章中提到的它所选用的一个筛选条件就是QFIT只要大于60

所以我们后面实操在筛选的时候也会用到这个值

那么我们实操前需要学习了解的内容就说到这

那么

下一节课我们将开始对药效团模型筛选

PDF抑制剂这个案例进行重现实操

那么这堂课就到这里

谢谢同学们