当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.5 Homology modeling > 3.5.4 The operation of homology modeling（1）
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同学们大家好
前面两节课
我们已经对同源模建的
定义概念功能
以及他的方法学进行了初步的了解
今天
我们指导大家进行同源模建的实操练习
同源模建实操主要分为四个部分
第一部分
同源序列搜寻和序列比对
第二部分构建蛋白保守区域
第三部分构建蛋白loop区域及氨基酸侧链
最后一步
也就是第四部分
是针对我们同源模建的蛋白结构
进行评价
第一步
我们首先
需要准备我们的提问氨基酸序列
即蛋白的一级结构
进行基于氨基酸序列的相似性搜索
并进行序列比对
下面一起跟着视频一起进入实操
那我们今天
想带领大家如何利用SYBYL去进行
蛋白三维结构的同源模建
首先我们进行第一步
准备提问蛋白的氨基酸序列
也就是蛋白的一级结构
那么首先我们要打开同源模建的这一个对话框
在biopolymer里面有一个model protein
我们首先进行FUGUE
利用FUGUE
去进行氨基酸序列的一个搜索
我们点击RUN FUGUE
这个时候我们就得到了这个对话框
在这个里面
我们要输入一个
蛋白氨基酸序列的文件
也就是FAST
FASTA文件
我们在这里面选择
大家可以自己准备相应的文件
在这里我们主要利用
demo这个文件去跟大家进行解释
点击demo
我们就可以看到它有个HI0029的一个FASTA文件
我们点击OK就选择好了
那么在这里
这个程序非常非常的简单
在这里我们只要选择好序列
只要装好这个FUGUE的这个插件
选择好这个序列
好
我们就可以直接去设置名字
我们就可以直接点击OK进行相应的一个运行了
那我们这里选择的是所有的FILE
所以这个SEARCH ALL FILES
我们选择好它的名称
我们就可以直接进行运行了
好
那么这一步虽然操作很简单
但是
大家要明确
确定目标氨基酸的序列
是同源模建的基础
氨基酸的序列不能过长
也不能过大
过短
他必须得合适的这一个长度
构建出来的三维结构
才能用于
进行后续的基于受体的药物设计
上一步我们已经准备好了氨基酸的一级序列
然后并利用FUGUE这个程序
那么去搜寻它的一个同源序列
或者说相似性较高的这种序列
那么目前这个程序已经运行完成了
那么接下来分析一下它的结果
同时看一下序列比对的结果
进行下一步分析
那我们怎么样把这个程序给调出来
同样的当运行完了以后
我们在Biopolymer里面
Model Proteins的FUGUE里面我们可以看到view FUGUE results
那这个时候选择刚才运行的那个程序名
我们这个地方就直接通过时间排序进行选择
点击OK
这个时候我们就可以看到
这个运行的结果已经展现在大家面前了
可以看到它有很多的序列
有各种各样的参数
包括它相应的打分
包括一个自信程度
在前面的基本上都是比较好的
那么写的是CERTAIN
在某种情况下当不怎么好的时候
他就LIKELY这样显示
再往后可能就会更差
它是按照这种模式进行相应的这个排序的
我们首先大体的去看一下
点击View HTML Summary
我们看一下它整体的一个Summary的介绍
那么这个里面就告诉了大家一些相关的重要的参数
比如说当我们ZScore＞6的时候
CERTAIN就表示99%的Confidence
当ZScore＞4.06的时候是LIKELY
代表95%的Confidence
那么越往下就代表他自信程度越低
那么建立的模型的效果当然也会越差
那么各个参数有些什么样的意思
其实也都描述在这里面了
基本上把所有的结果总结了一下
跟大家汇报一下
我们这里有分子比对的一个方式
在这里面我们使用这个maAlignment的方式
当然还要根据大家需求可以选择不同的方式
来看一下它的比对叠合的结果
就可以看到
他给出了相应的叠合的结果
这个是我们的提问序列
上面是它的一个模板序列
同样通过不同颜色表上它可能是α螺旋 β折叠
然后中间还要概括
让它表示完全的这种相似的一致性
如果说有相似的地方
那么他们就重叠在一起
就在这里就可以去分析一下它们叠合的方式
当然也可以修改这种叠合的方式
就OK
之后我们就可以退出
同时我们也可以看一下它简单的一个Model
Simply Model是一个什么样的一个状态
比如说我们点击分数最高的这一个点
我们可以看一下
View Simply Model
这个时候他就把这个模型
分子模型简单的展现在他的面前
大家可以通过这个构象形状
可以初步判断这个模型的合理性
同时我们点击其他的
比如说我们假设点一个并不是很好的
再来看一下
你就可以发现
他们这个硅
就是说他这种建立的这种构象
可能就偏向于没有那么合理
这就是第二步
我们在他搜寻完相似性序列的基础上
进行一个分子序列的比对
然后就根据这个比对能够得到初步的判断
通过这个模板分子
构建蛋白三维结构的一个合理性
那么下一步我们将
构建目标外的保守区域
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
