当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.4 Pharmacophore > 3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
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同学们大家好
今天我们一起来学习一下
如何利用DISCO tech
和GASP如何建立药效团模型
主要以下几步
第一步数据库建立
第二步
基于confort的化合物叠合
第三步
利用DISCO tech优化叠合模型
第四步利用GASP构建药效团模型
下面我们来看视频进行一步一步地操作
好
各位同学大家好
那么今天我们同样来进行
SYBYL实操的讲课
那么之前我们已经利用GALAHAD
去构建了药效团模型
那么今天我们讲另外利用一种方法
去构建这个药效团模型
那么这种方法用到两种两个功能
一个是DISCOtech
也就是基于官能团的一种分子的叠合方式
第二种就是GASP
那么在叠合较好的叠合方式的基础上
我们去生成一个药效团的模型
那么进而对这种模型进行调整
编辑
把它变成我们虚拟筛选的一种策略
好
首先我们
来进行DISCOtech的
分子叠合的实操
首先我们应该导入数据库
IMPORTS
在demo
PMA
选择一个表单
点击OK
那么进行了一个数据库
其实大家可以看到在数据库里面分子
比较少
那么采用的都是一些活性分子
大家可以知道
其实活性分子
分子产生活性的时候
这个构象并不是刚性的
也就是这个构象并不是唯一的
他可能有好几种活性构象
那么这个时候
我们怎么样去进行这种
多构象的一个分子的叠合
因为我们之前那么就谈到另外一个功能叫CONFORT
他会基于这个相同的一个分子式
或者是一个结构去生成这个化合物一系列的构象
那么针对这些构象
针对这一个会产生一系列构象
那么针对这五个
就五个系列的构象进行整体的空间上叠合
那么从另外一个角度就是说我们考虑到了
这个分子的一个柔性和可变性
那么这样得到的药效团的
模型或者得到的一个叠合的方式
可能会更为可靠
所以这个时候我们首先利用DISCOtech
把我们之前利用confort
生成的这一系列的构象进行一个叠合
那么这个时候怎么操作
我们首先要把
利用confrot的生成的一系列构象
负载到这个结构上面
好
那我们来进行相应的操作
点击APPLICATIONS
DISCOtech
这个时候我们点击这边
我们把他生成一个新的一个列
首先我们点击这个号
我们设定它的一个RUN
这一次运行的name
我们点击TECH-RUN
点击OK
在接下来
我们就要把之前
生成的一些构象负载到这个结构上面
我们点击这个
IMPORT CONFORMER FILES
那么出现了相应的表单
这个表单中间我们把这个FILES的类型选择为
SYBYL DATABASE
同时在他这里我们生成一个新的列
我们是用confort去进行生成的
我们点击OK大家这个可以看到
在table这里我们多了一列confort
我们就要把CONFORT生成的这个构象负载到上面
我们这里命名的方式
我们通过这个
行的名字进行相应的命名
那么选择我们之前生成的这一系列的构象的文件
在PMA
CONFORT
那么选择
这个数据库
点击OK
点击IMPORT
好
这个时候大家就可以看到
我们已经把
同一个化合物的不同构象
那么负载上去了
接下来我们就要进行
基于这种多种构象的一种叠合
那么点击DISCOtech detail
那么在这里我们主要是
设定一个约束条件
要求它
怎么样去叠合这些构象
把这里的
官能团的这个个数最小
设置为10
最大设置为16
当然这个
可以根据大家
具体的项目的不同进行相应的调整
那么同时我们规定这些
功能团的一些性质
点击FEATURES BY CLASS
那我们弹出了这个
表单在这里面我们可以进行官能团的一些设置和调整
好
我们把DONOR SITE
设定为大于三
ACCEPTOR ATOM 设定为大于一
HYDROPHOBIC疏水我们大于二
点击OK
其他的参数
在这里我们要选择MATCH ALL MOLECULE
我们要把所有的分子都匹配
其他的参数我们保持不变
点击OK
那在这里面我们就可以开始点击
COMPUTE MODELS
就可以开始进行相应的叠合
我们直接点击OK
好
计算了一段时间
我们就已经得到了相应的这个叠合的方式
用DISCOtech在confort生成的一系列构象进行叠合的结果
可以点击这个3D的这个按钮
我们就可以形象地看到它的一个叠合方式
那么通过点击这个左右键
我们可以查看他的叠合方式
好
那么得到这个叠合方式以后
我们同样还可以利用DISCOtech
这种方式对这种
基于CONFORT叠合方式
进行进一步的一个优化
因为DISCOtech本身也可以产生构象
那么接下来该怎么操作
所以我们首先以这个model 1为例
我们利用DISCOtech
优化这种叠合模式
我们点击PMA
点击REFINE MODEL WITH DISCOtech
好
这一点就OK
好
这样出现了刚才相似的一个界面
那么在这里
我们是要设定利用DISCOtech
去生成构象
我们点击这个CONFORMER WORKSHOP
好在这里
我们点选择生成构象的一种方法
那么这个参数我们仍保持50不变
这里选择7
那这个时候
我们就不是通过CONFORT进行
这个结构的选择了
那我们把它选成一种NEW CLOUMN
我们把他
生成的这个构象放在新的一列里面
MODEL SIMILARITY同时选中
其他的参数
我们保持不变
那么这个时候
我们就可以开始生成
利用这种方法
生成的构象
点击加入GENERATE
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
