2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands在线视频

大家好

上节课我们已经了解了药物的治疗作用

很大程度和药物分子的结构有关

那么为何药物的结构一改变

药效便极可能随着发生呢

接下来我们就围绕这个问题

来看看药物是如何产生药理作用的

其实药物的治疗作用

与不良反应是源于

药物分子与机体分子的相互作用

绝大多数药物都是通过

与体内特异性大分子结合

产生生物化学或生理效应的变化

表现为机体功能

代谢等生命活动的改变

能使机体生理

生化功能加强的药物我们称为兴奋

如肾上腺素对心肌收缩力的加强作用

而能引起功能

代谢活动减弱的药物作用我们就称为抑制

如前面讲的地西泮等苯二氮卓类的催眠作用

当然也有一些相对复杂的特殊作用方式

如一些药物进入体内后

主要发挥的作用不是针对机体本身

如抗生素 化学合成抗菌药等等

主要表现为抑制

或杀灭病原微生物或者是寄生虫

还有一些化疗药物

主要是针对肿瘤细胞

发挥抗肿瘤作用

当然也会对机体本身有一定的副作用

那么前面提到的

和药物分子相作用的机体分子

从新药研发的角度被称为靶点或者靶标

这些靶点包括受体 酶 离子通道

转运体 结构蛋白等

其中受体占靶点总数的比例非常大

其与药物分子的作用规律

基本上适用于酶 离子通道

转运体等其他类型的靶点

因此可以被一并认识和研究

药理学上受体的定义是什么呢

能够与药物结合产生相互作用

发动细胞反应的

大分子或大分子复合物

绝大多数受体是蛋白质

或蛋白与多糖等形成的复合物

可能是因为多肽结构

提供了必要的多样性和形状

电荷的特异性

其结构的不同可以用多种方式来证实

传统角度上

受体结合实验被用来鉴定

或纯化从组织提取物得到的受体

而现在分子生物学和基因组测序技术

可以通过预测结构

或与其他受体的序列同源性来发现新的受体

那么之后再用化学筛选法

来筛选作用于这些受体的药物

那么体内能与受体特异性结合的物质

就被称为配体或配基

也称作第一信使

在讨论药物对受体的作用时

配体与激动剂

药物等名词经常互用

当然受体都有其内源性配体

如神经递质 激素

自体活性物质等等

而这里说到的特异性

即一种特定受体只与它特定配体结合

从而产生特定的生理效应

而不被其他生理信号干扰

这说明受体与配体的结合

对双方均有严格的构象要求

因此即使是同一化合物的不同对映体

其与受体的亲和力也相差很大

所以计算机辅助药物设计很大程度上

就基于此特性进行工作

受体的晶体结构弄清楚后

根据其相应的结构

基团位置

便可以利用计算机设计相对应的化合物结构

除了特异性

受体还具有下面的几个特征

即其与配体的高亲和力

饱和性

以及可逆性

其中饱和性这里指的是在每一细胞

或每一定量的组织内受体

数量是有限的

可逆性就是指绝大多数情况下

配体和受体的结合是可逆的

说到可逆性

其实配体与受体的结合是化学性的

除要求两者构象互补外

还需要两者间有相互吸引力

绝大多数配体与受体的作用

是通过分子间的吸引力范德华力

还有离子键 氢键等形式结合

极少数是通过共价键结合

因为我们知道共价键结合较难逆转

需待受体被代谢时才失去作用

课程进行到此

相信大家也就都明白了药物作用的特异性

取决于药物分子也就是配体

与其受体结合的专一性

而这个专一性

则又取决于药物的化学结构

包括其基本骨架

主体构型

活性基团及侧链长短空间位阻等因素

这也就是药物的构效关系

所以值得注意的是

所以值得注意的是

上述说到的受体配体结合理论

及药物构效关系

是计算机辅助药物设计

也就是我们熟悉的CADD的技术理论支点

同学们一定要多阅读相关文献著作

掌握好这些理论概念

这对后续的CADD的学习

掌握是十分必要的

谢谢大家