3.4.2 The pharmacophore methodology在线视频

同学们大家好

这一节课我们主要针对药效团的方法学

给大家进行介绍

我们首先要知道建立一个药效团

那么主要分为哪几个步骤

首先我们要建立数据库

那么第二步我们要利用

训练集建立药效团模型

第三步利用测试集验证药效团模型

第四步

我们要对我们构建的药效团模型

进行一个评价和分析

第一步数据库的建立及化合物能量的优化

这一步跟QSAR类似

首先需要一个

由多个化合物分子结构

和其生物活性组成的数据库

将其分为训练集和测试集

训练集是指具有一定数量

结构特征以及活性范围分布的化合物

用于建立药效团模型

而测试集是除去训练集以外的

同样具有一定数量

结构特征以及活性范围分布的化合物

用于验证药效团模型的合理性

分子结构的种类我们可以有很多种

都会被软件识别

如图所示这几种格式

那么这个软件都是可以被识别的

生物活性同样跟QSAR类似

我们可以包括

最小抑菌浓度MIC

半数抑制浓度IC50

半数致死浓度LC50

半数有效浓度EC50

半数致死量LD50

以及半数有效量ED50

同时针对化合物分子结构

需要进行一定的结构优化

为了确定分子低能构象

就需求解与其相对应的

分子势能面上的极小值

这一过程称为能量优化

通过最小化算法进行结构优化时

应避免陷入局部最小值

也就是避免仅得到某一构象

附近的一相对稳定的构象

能量最小化算法包括四种

第一种是单纯型算法

最速下降法

共轭梯度法以及牛顿拉普森方法

在得到了数据库的基础上

第二步进行药效团的构建

其主要的方法包括

活性类似物法

活性类似物法

又称共同模板假设

或共同构象假设

这一方法从一组不同结构

和生物活性的配基的低能构象中

抽提出关键的特征

即指定出分子之间对应的重要基团

进行各配基构象的叠合

使每个分子尽可能处于低能构象

关键特征尽可能重叠在一起

经反复叠合

找到最佳的重叠构象

从这些重叠构象的表面

推测得到假设的同一受体受点所作用

所必需的空间结构

而无活性化合物的总体积

则代表着受体中的禁区

则代表着受体中的禁区

即该部位已被受体的残基占据

而不能容纳配基

这样就能间接地得知

受体的三维作用受点

假设受点点阵

该方法先计算出相似

或者不同类型配基构象的最小能量

并将整个分子置于一个规则

正交的三维网格

由用户指定一个理化性质

比如疏水性或电子密度等

同时将每个分子的生物活性值

相对应点阵的所有点的平均

得到假想的受点点阵模型

对某一分子而言

其对应的分子点阵

与复合点阵所共享点的局部活性的加和

即为该分子的预测活性

距离几何法

距离几何法又称为距离映射法

它是基于药效基团模型的

三维结构搜寻方法

其基本理论是

药物受体的相互作用

是通过药物的活性基团

与受体受点相应的结合点

直接作用而发生的

药物的活性大小与药物

和受体结合点的结合能大小有关

通过选择合理的受体结合点分布模型

和药物分子的结合模式

建立起与药物活性基团

和受体结合点类型相关的能量参数

以此定量预测其结合能

进而推知药物的作用强度

操作时先构造出一个配基的大致3D模型

并选择最低能量的构象

求得一个表示分子内两个原子

或基团之间距离的矩阵

并定出上下限

用这样一个若干个分子内两点间距离

构成的空间矩阵来表示整个分子

在受体的受点设置一系列空间点

分成空的和满的两种模式

即空的是指配基点可以进入并与受体作用

满的指空间已被受体原子占领

配基点不能进入

然后进行搜寻

即可寻找出药物的活性基团

与受体受点相结合的模型

计算出结合能

即可预测新化合物的生物活性

那么构建完药效团模型以后

我们第三步是怎么验证药效团模型

主要的方法为偏最小二乘法

偏最小二乘法这是一种统计学方法

与主成分回归有关系

但不是寻找响应变量

和自变量之间最大方差的超平面

而是通过投影分别将预测变量

和观测变量投影到一个新空间

来寻找一个线性回归模型

因为数据X和Y都会投影到新空间

PLS系列的方法也被称为双线性因子模型

当Y是分类数据时称为

偏最小二乘判别分析

第四步为模型的评价

我们主要通过以下的参数

对模型进行评价

包括 Specifity就是特异性

是每个药效团模型判断能力的评价指标

根据提问分子结构

与药效团的匹配程度

以及空间中分离的程度来计算

该值一般大于5比较好

N_HITS

也表示实际数量命中

负数表示没有配体符合药效团模型

通常在Mols Required to Hit这个设置栏

设置数值得太低时

导致和发生的

FEATS是指药效团模型中的药效团总数

PARETO

此列中的数值表示每个模型的Pareto Ranking

也就是它的一个分类和一个分级

此值为0表示根据最后4列中

所列出的所有四个标准

没有一个模型优于任何其他模型

ENERGY表示模型总能量

STERICS表示模型的空间重叠的一个程度

HBOND指药效结构的一致性

MOL_QRY指整个整体化合物

药效结构堆叠和药效团模型的一致性

若在这些参数前面如果加上了IND

则表示指是模型中每个配体的一些参数

比如在ENERGY前面加上IND

表示每个配体的总能量

STERICS前面加上IND

表示的是模型中每个单个配体的空间重叠

那么HBOND前面加上IND

表示模型中每个配体的药效结构的一致性

MOL_QRY也是指模型中每个配体的药效结构

和药效团模型的一致性

那么以上我们就讲解了

怎么样去建立一个药效团模型

以及在药效团模型建设过程中

我们所需要了解的一些理论知识

这些都是我们下一步

用于构建药效团的基础

那么今天的课就到此

谢谢大家