当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.5 Homology modeling > 3.5.7 The operation of homology modeling（4）
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上一节通过构建保守区和蛋白的loop区以及它的侧链
我们基本上已经构建好了
这一个提问序列的这个氨基酸序列的三维结构
接下来我们就要对这个结构的合理性进行一个初步的分析和评价
同样我们看到这个界面
在这个里面我们就点击analyze model
分析一下这个模型
他这里已经给了这个model的这一个信息
241个氨基酸残基
我基本上所有的都已经补齐了
这代表我们之前的这个工作都已经完成了
接下来
我们就可以通过
几个检查来看一下这个蛋白的三维结构是否合理
首先看一下它的骨架的这个检查
如果是呈红色的
那就代表它可能存在着一些不合理的现象
可以看到这里面大部分还是蓝色的
但是有部分存在着一些不合理的情况
再点击一下
这个是它的距离方面的检查
我们再看一下它二面角的一个检查
我们可以看到大部分的都是在合理的
可能少部分出现一些黄色或者红色
这些地方我们值得着重的关注
特别当这些地方如果存在在活性位点当中
我们就得格外注意了
那么如何看它是否存在活性位点
我们可以把它的一个保守区选择出来
然后可以比对一下
看这些问题的区域是不是存在它的保守区域
那我们可以看到
它保守区域主要是图中白色存在的地方
那么loop区这些红色的存在地方
刚才有问题
这个氨基酸残基大部分可能都存在这些
可辨的loop区
那么这一种情况下
对我们进行基于结构的这个药物设计
影响相对而言会稍微小一点
我们可以用拉曼图谱去评价这个蛋白的合理性
如何用拉曼图谱去评价一个蛋白的合理性呢
我们点击这个analyze model ProTable
在这个里面我们可以选择protein
然后选择这个拉曼绘图
就可以看到右边显示了结果图
同样红色的点就代表他们可能存在不合理的这种结构
那我们同样可以在这里面通过点击这些红色的点
就可以选中到底是哪一些氨基酸残基存在着不合理性
可以把它标记出来
我们选中所有的这个红色的点
我们在这里面把它在蛋白结构标记出来
在protein
apply selected rows to molecule
label一下
就可以看到
那么在通过拉曼
这个里面设计了不合理的它主要在哪里
那么是不是在它的一个保守区域范围之内
如果是的话
我们就可能要评价一下
到底能不能用来做下面的基于结构的构效关系研究了
把这个做完了以后我们就可以把它关掉
那么这个图上不合理的
已经在他们标记出来
可以发现大部分不合理的情况都是在它的可变区
保守区并没有这么很明显的不合理的现象出现
接下来我们可能就要对这一个蛋白结构
通过这个蛋白的一个准备工具
可以对它进行相应的优化和处理
在这里点击structure preparation tools
这个我们准备那个蛋白结构是类似的
选择这个S6这个模型
进行这个结构的一个分析
那我们把它的末端的氨基酸进行相应的处理
我们点击fix
计算它的一个极性
把这个变成charged
然后点击apply
我们就可以把它关闭
终端的处理我们已经处理完了
那么同时我们把它加上相应的氢原子
就可以看到氢键基本上都已经加在上面
用浅蓝色表示
我们再来看看这个原子的类型是不是符合标准
它的原子大概有18个原子的类型
可能存在着一个问题
我们看一下到底哪些原子的类型
那我们点击show
然后他就可以把这些原子的类型
存在问题的这个原则的类型显示出来
然后我们看怎么样进行下一步的操作
我们可能就是说这个存在比较大的问题
我们还是要进行不同的运算
我们要给它赋予不同的一个立场
那我们点击fix
这个时候我们就可以把它赋予
不同的这个力场
这个蛋白这一块
那么可以通过选择一个合适的力场
在这里我们选择MMFF94我们来运算一下
好
他本来就已经利用了
MMFF94分布了这个立场
这个时候我们可以把这个跳过
如果说这里
存在着这个原子类型
有比较大的不合理的时候
我们可以把它改变相应的立场
就是说动力学有可能如果不识别的话
我们可以把它分配成amber的这些立场
具体情况具体的进行相应的分析
这里已经用MMFF94已经分配了
这个时候我们就不用再进行这一步了
直接把氨基酸的侧链进行相应的修复
这个软件很快就把这个运行完了
我们在这里点击
我们就不在这里进行一个局部的优化
我们点击RETURN
回到建模的这个界面
它有一个局部的minimization
我们在这里进行局部的能量的优化
那么选择相应的一个立场
和相应的这些参数
以及它的部署进行相应的优化
我们在这里点击MMFF94
那么看到这里FORCE FIELD
我们也点击MMFF94
那么它自动的就剩MMFF94
然后点击OK
那么这个时候
就会进行这个
蛋白三维结构的一个局部优化了
好
经过一段时间的优化
我们这个蛋白优化的结构已经完成了
那么完成了以后
我们就可以去保存我们这一个model了
在这里点save model
这个时候我们就可以把
我们想要的这一个model
用mol2的格式
或者在这里有model的格式
我们就可以把这个model存下来
然后以便于我们以后调用这个结构进行进一步的
构效关系研究
我们再点击save
那么同时这一步已经全部建完了
我们可以看到这所有的步骤
保守区域
分析它的一个保守区域的分析
找寻loop区
分析loop区
构建loop区
分析侧链
分析模型
这一块我们就几步完成了
我们同时还保存了这个模型
完成了以后就可以进行相应的退出了
那这个时候他会要
这个是否保留在桌面上
你可以保留
我们保留了以后
我们就可以进行下一步
他利用了这一个例子
进行一个验证
这个验证是什么
其实他用的这个序列其实三维结构已知了
我们通过这个同源模建的方法
去构建了这个三维结构
然后再和已知的三维结构进行一个匹配
然后再验证这个模型
那么下一节我们将告诉大家如何去调取这一个原始的三维结构
跟我们构建的三维结构进行一个匹配和对比
然后验证这个方法的合理性
我们点击yes
那么这个退出了
但是我们构建的这个结构已经保留在这里了
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
