3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）在线视频

同学们大家好

今天我们带领大家进行QSAR的实操练习

QSAR实操

跟我们之前的方法学一样

主要分为五个部分

首先是是数据库的建立

第二步结构活性参数的设定

第三步是模型的建立

第四步是模型的分析及指导新化合物的优化

第一步我们首先需要准备一个分子数据库

也就是一定量的大约40个左右的分子数据库

所有分析均需要进行结构优化和叠合

接下来我们来看视频

好

我们现在已经进入到软件的一个实操的环节

我们刚才已经跟大家说了

QSAR分上面以上的几步

我们首先来进行第一步

也就是数据库的录入

首先我们点击软件相应的这一个图标

我们为了导入他的数据库

在demo这里面我们选择相应的数据库

把这里设置为database的形式

我们找到我们的目标数据库

jacs.mdb

然后点击OK

这个时候基本上所有的化合物

的结构就已经输入到这个table的表格里了

当然第一步是我们已经简化了的

这基本上是我们已经绘制好了化合物的结构

同时进行了能量优化和叠合

那么至于绘制结构和优化叠合

那我们要看基础的教程部分

好

当我们导入了数据库以后

接下来我们就先进行第二步操作

及导入活性和结构参数

那么导入活性和结构参数该怎么操作

同样我们在这一个数据库的表单中

我们要导入它的活性参数

点击这一个按钮

那么在这个里面我们把

格式设置为二分量的格式

这个时候我们就可以在数据库中导入

TBG.TSV 的文件点击OK

这个时候它就弹出一个对话框

那么让我们怎么样把活性跟结构的数据

进行相应的一个匹配

这个时候我们在这里面

大家跟着我一起操作

首先在上面这一栏

我们点merge by match

后面我们选择name两个

我们全部都选择name

同时在filed的这一栏

我们点击no merge这个格式

然后这个时候我们点击merge这个按钮

这个时候我们就可以看到

那么活性数据跟结构数据就进行了一个匹配

那么接下来我们就要计算它的结构参数

在这个里面我们COMFA其实跟COMSIA的

操作基本来说是一样的

只不过跟我们前面方法学说的是一样的

COMFA只包括立体场和静电场

而COMSIA则包括五个场

立体

静电

疏水

氢键供体

氢键受体

但计算方式基本上是一样的

我们点击计算器的按钮

这个时候我们就可以在QSAR里面选择

COMFA这一栏

双击这一栏

把它加到右边我们确定好了以后

我们就选择计算

计算完了以后

我们就看到这一栏多了

一个COMFA的这一个参数栏

那么这以上就是我们

针对数据库赋予了活性值和结构参数值

那么接下来我们将进行第三步

也就是利用训练集去构建QSAR模型

然后先用内部验证的方式

获得一个最佳的这一个组分数

利用最佳的组分数

再去构建一个合理的一个QSAR模型

我们同样在这个栏中间

我们首先要选择它的活性和结构参数这一列

因为我们是要探讨活性和结构参数之间的关系

那么这个时候我们就点击QSAR这一个按钮

那么找到偏最小二乘法

点击

这个时候就出现了一个对话框

那么这个时候我们所用的数据是这两列

我们的独立变量是什么

就是我们的一个活性参数

在刚开始所说了

我们首先要用内部验证的方式

去选择一个最佳的一个组分数

所以说我们在这个地方我们要选择

leave-one-out这一个验证方法

我们把use samples这个给去掉

当然以后可能大家可能会用到

但在这里我们就近把它给去掉

那么components这个数我们设置为六

在Filtering筛选这一栏

我们把它设置为2.0

那么至于这个名字就无所谓了

因为我们这个只是要去进行一个内部验证

选择一个最佳的一个主份数

我们点击运行一下pls

那么点OK

我们可以在这一个软件的栏里面

我们就可以看到它

在做计算时候给到的这一些参数

我们可以看到它的R squared

在这个地方我们认为是一个交叉验证系数

也认为是Q2

它是0.662

这是一个比较好的数值

那么它的最佳组分数是5

好

我们接下来就要利用这些参数

然后去进行一个进行一个正式模型的构建

那么正是模型构建的一个操作方式

跟刚才基本上来是一样的

只不过把leave-one-out变成no-validation

把components我们把它变成

我们刚才算出来的最佳组分数是5

是吧

那么在这里仍然选COMFA STANDARD

然后在这一个筛选的栏

也就是说filter

我们还是选择为2.0

这个时候我们可以把这个名字进行相应的一个修改

比如说我现在改成一个test

那么这个时候我们就可以开始真正的

运行它这一个模型了

好

这个是我以前做过的

所以说有一个相同名字的文件

我们把它覆盖掉就可以了

好

这个时候我们同样的在他的这一个记录栏

我们就可以看到这个模型的一些基本的参数

包括它的一个标准偏差

包括它的R2相关系数0.984

数字还是不错的

还有一个F值189.351

那么其实就说明了这个模型

通过内部验证的模型

目前我们得到的模型的参数比较好

那么可以继续用于

指导我们的一个化合物的一个优化

我们接下来

我们就开始要进行下一步的操作

也就是我们已经建好了这个模型

这个模型长什么样子

我们怎么样去评价这个模型

我们进行我们下一步的一个操作

也就是说分析

分析QSAR模型并指导化合物的结构优化

所以我们在这里同样我们回到刚才的表单

我们刚才已经建好了模型

这个时候我们要看这个模型

该怎么看

点QSAR这个按钮

然后我们点击View QSAR

我们要看QSAR

然后点击COMFA

因为我们刚才做的是一个COMFA的一个模型

那么这个时候它就弹出了一个对话栏

对吧

那么这个时候我们

可以在这里面进行相应的一些调整

这就是刚才我们的Pls的一个文件名

大家还记得这个是test

对吧

那么这个里面我们可以把它的一个展现的形式

和展现的方式进行相应的修改

比如说它的一个不透明的图

我们可以把它变成一些透明的图是吧

然后进行

以便于我们更好的去看化合物

是否匹配这个模型

然后我们点击show and quit

这个时候这个时候我们就可以看到了

它的结果图就已经展现在我们面前了

那么在左边就是一个

实际值和预测值的一个相关的一个曲线

可以看见其实线性范围还是比较好的

对吧

那么在右边就是我们构建的

一个QSAR的一个模型的一个等势图

大家可以拖拽图形进行相应的一个旋转

我们观察

那么它这个是包括立体场和静电场合在一起的

那么红色的区域

红色区域就代表负电性的基团

更有利于它的活性

那么蓝色的区域

就是说负电性的基团不利于它的活性

那么就是正电性的基团

有利于它的一个活性

那么绿色的地方代表

立体位阻比较大的基团有利于它的活性

那么黄色的区域则代表大的基团不利于它的活性

那么通过这些方式

我们就可以进行相应的一个化合物的一个改造

是吧

那么右边这么不同的点就代表不同的化合物

对吧

我们通过点击不同的点

我们就可以看到一个不同的一个化合物

那么接下来我们为了去验证

这个QSAR模型对我们到底有没有

一个指导化合物优化的一个作用

我们来点击我们这

看着上面看到的活性最好的一个化合物

我们可以看到活性最好的化合物

在这一栏上面显示的它是13号化合物

对吧

我们来仔细的观察一下它的一个结构

那么为了去进行化合物的优化

我们首先把化合物把它放到我们的

我们要准备把它放到我们的操作界面

当然这里有一个窗口

所以它不能操作

我们稍微先分析一下

那么左边是代表实际值

跟预测值之间的一个相关性

那么右边就是代表的是化合物

以及我们所构建的

构效关系的一个等势场的一个分布

包括立体场和静电场

那么绿色的部分代表体积大的有利于它的活性

黄色的代表体积大的不利于它的活性

红色的代表负电中心有利于它的活性

蓝色的代表则不利于它的活性

那么这个模型最主要的目的

是为了指导我们的一个化合物的

可以用于验证我们化合物的活性

同时能够指导化合物的优化

所以说我们看一下我们点击活性最好的化合物

我们看它哪一些原子与我们的药效团的分布不匹配

我们同时看修改一下能不能提高它的活性

我们点击活性最好的化合物

我们看到是13号化合物

我们可以看到在这一个原子

这一个氢原子

那么它所处于的是一个负电荷

负电中心有利于它的活性

同时体积又不能太大

那么这个时候我们有没有考虑过

如果把它换成强的吸电子

也就是负电中心的话

那么会有利于它的活性

而且体积不能大

我们说是考虑到用氟取代

那么会不会提高它的活性

那么怀着这个想法

我们来对化合物进行一个结构的优化